В корзине пустоМабтера (mabthera)
Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела
- Показания
Неходжкинская лимфома:
— рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;
— фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов;
— фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;
— CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP.
Хронический лимфолейкоз:
— хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию;
— рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.
Ревматоидный артрит:
— ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов ФНОα.
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
- Противопоказания и особые случаиУзнать подробнее
- Состав и форма выпуска
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.
1 мл 1 фл. Ритуксимаб 10 мг 100 мг Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид, вода д/и.
10 мл - флаконы из стекла гидролитического класса 1 ЕФ (2) - пачки картонные.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или светло-желтого цвета.
1 мл 1 фл. Ритуксимаб 10 мг 500 мг Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид, вода д/и.
50 мл - флаконы из стекла гидролитического класса 1 ЕФ (1) - пачки картонные.
- Фармакологическое действие
Медицинский иммуно-биологический препарат. Представляет собой химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес, достигая нормальных значений через 9-12 мес после завершения терапии. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества.
Антихимерные антитела выявлены у 1.1% (4 из 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 10% - с ревматоидным артритом. Антимышиные антитела у 67 обследованных больных не выявлены.
- Режим дозирования
Стандартный режим дозирования
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Первоначальная терапия: при монотерапии препарат назначают в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
В комбинации с химиотерапией по любой схеме назначают в дозе 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента терапии, в течение:
-8 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);
-8 циклов (цикл 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);
-8 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;
-6 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+интерферон).
Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
Поддерживающая терапия: после ответа на индукционную терапию 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
В комбинации с химиотерапией по схеме CHOP: 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида, 8 циклов. Другие компоненты схемы CHOP (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения Мабтеры.
Хронический лимфолейкоз
В комбинации с химиотерапией (у пациентов ранее не получавших стандартную терапию и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе): 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов. Химиотерапию проводят после введения Мабтеры.
Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 ч до начала терапии. У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов > 25 000/мкл рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 час до инфузии Мабтеры для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.
Ревматоидный артрит
Первоначальная терапия: 1000 мг в/в капельно, медленно, через 30 мин после в/в введения метилпреднизолона 100 мг, 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии.
Повторное применение: возможно через 6-12 месяцев и более после первого курса терапии; 1000 мг 1 раз в 2 недели, курс - 2 инфузии.
Пациентам старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Эффективность
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Монотерапия
Первоначальная терапия, 4 недели. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших Мабтеру в дозе 375 мг/м2 в виде 4 в/в инфузий 1 раз/нед., суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии - 6%, частичной ремиссии - 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания - 13 месяцев. Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF ) была выше, чем с подтипом А (58% и 12% соответственно); у пациентов с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 см - выше, чем при диаметре очага более 7 см (53% и 38% соответственно) и у пациентов с химиочувствительным рецидивом - выше, чем с химиоустойчивым, продолжительность ремиссии менее 3 месяцев (53% и 36% соответственно).
Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга составляла 78% по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга. Частота ответа на терапию Мабтерой не коррелирует с возрастом, полом, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0.0186).
Первоначальная терапия, 8 недель. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию составляет 19.4 месяцев (диапазон от 5.3 до 38.9 месяцев).
Первоначальная терапия при заболевании с массивным поражением, 4 недели. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага > 10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов - 9.6 месяцев (диапазон 4.5-26.8 месяцев).
Повторная терапия, 4 недели. Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение Мабтерой при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших - 17.8 месяцев.
Комбинация с химиотерапией
При назначении комбинированной терапии R-CVP (Мабтера® 375 мг/м2 в первый день каждого цикла, циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до 2 мг/
в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/, 1-5 день, каждые 3 недели, всего 8 циклов) главный критерий эффективности - время до неудачи терапии увеличилось с 6.6 до 27 месяцев (р<0.0001). Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила 80.9% по сравнению с 57.2% (р<0.0001). Медиана продолжительности ответа составила 37.7 месяца в группе R-CVP и 13.5 месяцев в группе CVP (р<0.0001). Через 53 месяца частота выживаемости составила 80.9% в группе с R-CVP по сравнению с 71.1% в группе CVP.Мабтера® увеличивает время до назначения новой терапии, до прогрессирования заболевания или смерти с 14.7 до 33.6 месяцев (р<0.0001). При назначении Мабтеры в комбинации с другими схемами химиотерапии (CHOP, MCP, CHVP/Interferon α) значительно увеличиваются частота ответа, общая выживаемость и временные параметры (суммированы в таблице1).
Таблица 1. Результаты эффективности комбинации Мабтеры и различных схем химиотерапии при фолликулярной лимфоме
Лечение, n Медиана периода наблюдения, мес Суммарная частота ремиссии Полный ответ, % Медиана времени до неудачи терапии/выживаемость без прогрессирования/"бессобытийной" выживаемости, мес Общая выживаемость, % Медиана времени до прогрессирования заболевания или смерти: 53 мес CVP, 159 57 10 14.7 71.1 R-CVP, 162 53 81 41 33.6 80.9 р<0.0001 р=0.029 Медиана времени до прогрессирования заболевания или смерти: 18 мес CHOP, 205 90 17 2.6 года 90 R-CHOP, 223 18 96 20 не достигнуто 95 р<0.001 р=0.016 Медиана выживаемости без прогрессирования 48 мес MCP, 96 75 25 28.8 74 R-MCP, 105 47 92 50 не достигнуто 87 р<0.0001 р=0.0096 Медиана "бессобытийной" выживаемости: 42 мес CHVP-IFN, 183 85 49 36 84 R-CHVP-IFN, 175 42 94, 76 не достигнуто .91 р<0.0001 р=0.029 Преимущества комбинации Мабтеры с CVP наблюдались у всех больных, независимо от возраста, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, β2-микроглобулина, наличия В-симптомов, массивного поражения, количества пораженных узлов, уровня гемоглобина, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.
Поддерживающая терапия
У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия Мабтерой значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42.2 месяцев по сравнению с 14.3 месяцев у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживания без прогрессирования через 12 месяцев в группе поддерживающей терапии составил 78% по сравнению с 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию Мабтерой. Поддерживающая терапия Мабтерой снижает риск смерти на 56%, время до назначения новой схемы терапии (38.8 месяцев по сравнению с 20.1 месяцами) и риск назначения новой схемы терапии на 50%.
У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение Мабтеры в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с 16.5 до 53.7 месяцев и снижает риск рецидива на 67%. Преимущества поддерживающей терапии Мабтерой получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ), от возраста, пола, стадии заболевания, значений IPI, FLIPI, В-симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и β2-микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
Применение схемы R-CHOP (Мабтера® 375 мг/м2 в первый день цикла в комбинации с CHOP: циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до максимум 2 мг в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/
, 1-5 день, каждые 3 недели, всего 8 циклов) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (от 60 до 80 лет) приводит к статистически достоверному увеличению "бессобытийной" выживаемости с 13 до 35 месяцев, по сравнению с применением только схемы CHOP (р=0.0001) (к "событиям относят летальный исход, рецидив или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-CHOP снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 месяц. Общая выживаемость в группе R-CHOP достоверно увеличилась до 68.2% по сравнению с 57.4% в группе СHОР, при этом риск летального исхода снизился на 32% (р=0.0071). Терапия по схеме R-CHOP превосходила схему CHOP по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76.2% и 62.4% соответственно; р=0.0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива - на 51%.Преимущества схемы R-CHOP не зависят от пола, возраста, значения международного прогностического индекса с поправкой на возраст, ECOG , β2-микроглобулина, ЛДГ, альбумина, В-симптомов, массивного поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.
Хронический лимфолейкоз
Применение схемы R-FC (Мабтера® 375 мг/м2 в первый день первого цикла, за один день до начала химиотерапии, и 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла в комбинации с FC: флударабин 25 мг/м2, циклофосфамид 250 мг/м2, 1-3 день, каждые 4 недели, всего 6 циклов) у нелеченных пациентов приводит к значительному и статистически значимому увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания с 32 до 40 месяцев (р<0.0001), по сравнению с использованием только схемы FC. Выживаемость без прогрессирования заболевания увеличивалась независимо от исходного прогностического индекса. В группе R-FC улучшалась и общая выживаемость, однако для подтверждения этого требуется более продолжительный период наблюдения (р=0.0427).
Таблица 2. Результаты эффективности R-FC в первой линии терапии хронического лимфолейкоза (медиана продолжительности наблюдения 20.7 мес)
Критерий эффективности Медиана времени до наступления события (мес), оценка значения по методу Каплана-Майера Снижение
рискаFC
(n = 407)R-FC
(n=403)р-значение Выживаемость без прогрессирования заболевания 32.2 39.8 <0.0001 44% Общая выживаемость NR NR 0.0427 36% "Бессобытийная" выживаемость 31.1 39.8 <0.0001 45% Частота ответа (ПО, нЧО, или ЧО) 72.7% 86.1% <0.0001 n. а Частота ПО 17.2% 36.0% <0.0001 n. а Продолжительность ответа* 34.7 40.2 0.0040 39% Выживаемость без признаков заболевания** NR NR 0.7882 7% Период времени до нового курса лечения хронического лимфолейкоза NR NR 0.0052 35% Частота ответа и ПО проанализированы с помощью метода хи-квадрат;
*применимо только к пациентам с ПО, нЧО и ЧО, достигнутым к концу лечения;
NR - не достигнуто; n.а. - не применимо;
**применимо только к пациентам с ПО, достигнутым к концу лечения.При рецидивирующем/химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе выживаемость без прогрессирования заболевания в гpyппe R-FC составила 30.6 месяцев, а в группе FC - 20.6 месяцев (р<0.0002). Выживаемость без прогрессирования заболевания увеличивалась независимо от исходного прогностического индекса. В группе R-FC незначительно улучшалась и общая выживаемость по сравнению с группой FC .
Таблица 3. Результаты эффективности R-FC у пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом (медиана продолжительности наблюдения 25.3 мес)
Критерий эффективности Медиана время до наступления события (мес), оценка значения по методу Каплана-Майера Снижение
рискаFC
(n = 276)R-FC
(n=276)р-значение Выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБПЗ) 20.6 30.6 0.0002 45% Общая выживаемость 51.9 NR 0.2874 17% "Бессобытийная" выживаемость 19.3 28.7 0.0002 36% Частота ответа (ПО, нЧО, или ЧО) 58.0% 69.9% 0.0034 n. а Частота ПО 13.0% 24.3% 0.0007 n.а Продолжительность ответа* 27.6 39.6 0.0252 31% Выживаемость без признаков заболевания** 42.2 39.6 0.8842 -6% Период времени до нового курса лечения хронического лимфолейкоза 34.2 NR 0.0024 35% Частота ответа и ПО проанализированы с помощью метода хи-квадрат; NR - не достигнуто; n.а. - не применимо; *применимо только к пациентам с ПО, нЧО и ЧО как наилучший общий ответ;
**применимо только к пациентам с ПО как наилучший общий ответ.Применение Мабтеры в комбинации с другими схемами химиотерапии (включая CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин и кладрибин) при хроническом лимфолейкозе также показало высокую частоту полного ответа и увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания без значительного увеличения токсичности лечения.
Ревматоидный артрит
Ритуксимаб в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20) по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, возраста, пола, площади поверхности тела, расы, предшествующей терапии и активности заболевания.
Клинически и статистически значимое улучшение при терапии Мабтерой отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, С-реактивного белка, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности.
Ритуксимаб существенно снижает индекс активности заболевания DAS28. Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении Мабтеры с метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом.
Пациенты, получившие терапию препаратом Мабтера®, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья - HAQ-DI), слабости (FACIT-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36.
При назначении ритуксимаба отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (диапазон 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов, количество лимфоцитов, лейкоцитов оставались в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых четырех недель от начала терапии. Как при монотерапии Мабтерой, так и в комбинации с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (ИЛ-6, C-реактивный белок, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9).
Частота ответа на терапию Мабтерой у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.
При назначении Мабтеры в комбинации с метотрексатом пациентам с неадекватным ответом на терапию ингибиторами ФНОα отмечалось значительное уменьшение прогрессирования структурных изменений в суставах по данным рентгенологических исследований, по сравнению с монотерапией метотрексатом. Рентгенологическое прогрессирование оценивалось по модифицированному методу Шарпа с подсчетом количества эрозий и степени сужения суставной щели.
Правила приготовления, введения и хранения инфузионного раствора
Необходимое количество препарата набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0.9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.
Т.к. Мабтера® не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.
Приготовленный инфузионный раствор Мабтеры физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2° до 8°С.
Мабтеру вводят в/в, инфузионно (медленно), через отдельный катетер.
Нельзя вводить в/в болюсно или в виде в/в инъекций.
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии составляет 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Перед каждой инфузией Мабтеры необходимо проводить премедикацию (анальгетик-антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если Мабтера® не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей кортикостероиды, то в состав премедикации также входят ГКС.
Коррекция дозы в ходе терапии
Снижать дозу ритуксимаба не рекомендуется. Если Мабтера® вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
- Побочное действие
Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥ 10%), часто (≥1%-<10%), иногда (≥0.1%-<1%).
Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной - монотерапия/поддерживающая терапия
Сообщения о побочных реакциях поступали в течение 12 месяцев после монотерапии и до 1 месяца после поддерживающей терапии Мабтерой.
Инфекции: очень часто - бактериальные и вирусные инфекции; часто - инфекции дыхательных путей*, пневмония*, сепсис, опоясывающий герпес*, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры*, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения; часто - тромбоцитопения, анемия; иногда - лимфоаденопатия, нарушение свертывания крови, транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны дыхательной системы: часто - ринит, бронхоспазм, кашель, респираторные заболевания, одышка; иногда - гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.
Аллергические реакции: очень часто - ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности.
Со стороны организма в целом: очень часто - лихорадка, озноб, астения; часто - першение в горле, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, приливы, слабость, периферические отеки, отеки лица, уменьшение массы тела; иногда - увеличение живота, боли в месте инъекции.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, диарея, диспепсия, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, мерцание предсердий*, вазодилатация, инфаркт миокарда*, кардиальная патология*; иногда - левожелудочковая сердечная недостаточность*, желудочковая и наджелудочковая тахикардия*, брадикардия, ишемия миокарда*, стенокардия*.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, гипестезия, нарушение сна, чувство тревоги, возбуждение; иногда - нервозность, депрессия, извращение вкуса.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, артралгия, мышечный гипертонус.
Со стороны эндокринной системы: часто - гипергликемия.
Дерматологические реакции: очень часто - зуд, сыпь; часто - крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция*.
Со стороны органов чувств: часто - нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто - снижение уровня IgG ; часто - повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гипергликемия (* - частота указана только для побочных реакций >3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности Национального института рака (NCI - CTC))
Мабтера в комбинации с химиотерапией (R-CHOP, R-CVP, RFC) при неходжкинской лимфоме и хроническом лимфолейкозе
Ниже приведены тяжелые побочные реакции дополнительно к тем, которые наблюдались при монотерапии/поддерживающей терапии, и/или встречающиеся с более высокой частотой.
Инфекции: очень часто - бронхит; часто - острый бронхит, синусит, гепатит В* (реактивация и первичная инфекция).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто - панцитопения, гранулоцитопения.
Дерматологические реакции: очень часто - алопеция; часто - кожные заболевания.
Со стороны организма в целом: часто - утомляемость, озноб.
* - частота указана на основании наблюдений при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза по схеме R-FC.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии Мабтерой с одинаковой частотой (или реже), по сравнению с контрольной группой: гематотоксичность, нейтропенические инфекции, инфекции мочевыводящих путей, септический шок, суперинфекции легких, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, слизистые выделения из носа, отек легких, сердечная недостаточность, нарушения чувствительности, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, мукозит, отек нижних конечностей, снижение фракции выброса левого желудочка, повышение температуры, ухудшение общего самочувствия, падение, полиорганная недостаточность, бактериемия, декомпенсация сахарного диабета.
Профиль безопасности Мабтеры в комбинации с химиотерапией по схемам МСР, CHVP-IFN не отличается от такового при комбинации препарата с CVP , CHOP или FC в соответствующих популяциях.
Инфузионные реакции
Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)
Озноб, дрожь, слабость, одышка, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, лихорадку, зуд, крапивница, ощущение раздражения языка или отек гортани (ангионевротический отек), ринит, рвота, боли в очагах опухоли, головная боль, бронхоспазм. Чаще развиваются при первых инфузиях. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% - 3 и 4 степени тяжести) при первой инфузии до 30% (2% - 3 и 4 степени тяжести) при четвертой и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при восьмой инфузии.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
41% - несерьезные явления, напоминающие инфузионные реакции и включавшие, главным образом, астению, лихорадку, гриппоподобный синдром, боль; 7% - реакции гиперчувствительности; менее 1% - серьезные инфузионные реакции.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
Во время первого цикла химиотерапии инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии Мабтеры отмечались у 12% пациентов. К 8 циклу химиотерапии частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.
Инфузионные реакции дополнительно к указанным выше (при монотерапии Мабтерой): диспепсия, сыпь, артериальная гипертензия, тахикардия, признаки синдрома лизиса опухоли; в отдельных случаях - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения.
Инфекции
Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)
Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% пациентов и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке в небольшом числе случаев. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30.3% пациентов: у 18.8% - бактериальные инфекции, у 10.4% - вирусные инфекции, у 1.4% -грибковые инфекции, у 5.9% - инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис, отмечены у 3.9% пациентов: во время терапии (1.4%) и во время наблюдения без лечения (2.5%).
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
45% - инфекции 1-4 степени, при этом тяжелые инфекции (3-4 степени) - у 11 % пациентов. К тяжелым инфекциям, встречавшимся у более 1% пациентов, относились пневмония (2%), инфекции дыхательных путей (2%), фебрильная инфекция (1%), опоясывающий герпес (1%). В большинстве случаев инфекций (любой степени тяжести) инфицирующий агент не был установлен или изолирован. Среди инфекций с установленной этиологией чаще всего встречались бактериальные (10%), вирусные (11%) и грибковые (4%). Не наблюдалось увеличения случаев инфекционных осложнений при поддерживающей терапии продолжительностью 2 года.
Мабтера в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме: R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
При комбинации Мабтеры с химиотерапией по схеме CVP инфекции возникали у 33% пациентов во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP. Наиболее частыми были инфекции верхних дыхательных путей (12.4%), чаще всего - назофарингит. Серьезные инфекции наблюдались у 4.3% пациентов; угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.
Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-CHOP составила 55.4%, а в группе CHOP - 51.5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20.8% пациентов, получавших R-CHOP, и у 15.3% пациентов, получавших CHOP. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP составила 45.5%, в группе CHOP - 42.3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-CHOP была выше, чем в группе CHOP (4.5% и 2.6% соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести, в т.ч. с поражением глаз, была выше в группе R-CHOP (4.5%), чем в группе CHOP (1.5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-CHOP, данное заболевание возникло на этапе терапии.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота инфекций 3-4 степени во время лечения и спустя 28 дней по окончании терапии в группе R-FC не отличалась от группы FC как в первой линии терапии (18% и 17% соответственно), так и при рецидивирующем и химиоустойчивом лимфолейкозе (19% и 18% соответственно).
Частота гепатита В (реактивация и первичная инфекция) 3-4 степени тяжести в группе R-FC составила 2%, а в группе FC - 0%.
Со стороны системы кроветворения
Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)
1.7% - тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести); 4.2% - тяжелая нейтропения; 1.1% - анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4 степень тяжести). Сообщалось также о единичном случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Лейкопения (любой степени тяжести) - 29%, нейтропения - 23%. Лейкопения (3 и 4 степени тяжести) - 5% больных, нейтропения (3 и 4 степени тяжести) - 10%. Частота возникновения тромбоцитопении (3-4 степени тяжести) была низкой (в группе Мабтеры <1%, в контрольной группе - 1%).
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
Тяжелая нейтропения (3 и 4 степени тяжести) при R-CVP - 24%, в 3.1% случаев потребовалось медицинское вмешательство. Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций.
Тяжелая нейтропения 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще в группе R-CHOP, чем в группе CHOP (97% и 88%соответственно). При хроническим лимфолейкозе в группе R-FC нейтропения (3 и 4 степени тяжести) встречалась у 30% ранее нелеченных пациентов, а в группе FC - у 19% пациентов. У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом частота нейтропении 3 и 4 степени тяжести была несколько выше: 42% в группе R-FC и 40% в группе FC .
Тяжелая лейкопения (3 и 4 степени тяжести) отмечалась чаще в группе R-CHOP, чем в группе CHOP (88% и 79% соответственно). При первой линии терапии хронического лимфолейкоза в группе R-FC лейкопения (3 и 4 степени тяжести) встречалась чаще, чем в группе FC (23% и 12% соответственно). У пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом общая частота лейкопении в группах R-FC и FC не различалась (4% и 3% соответственно).
Тяжелая анемия и тромбоцитопения (3 и 4 степени тяжести): значимой разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в группах не было (0.6% в группе R-CVP и 1.9% в группе CVP; 19% в группе CHOP и 14% в группе R-CHOP). При первой линии терапии хронического лимфолейкоза анемия 3 и 4 степени тяжести встречалась у 4% пациентов в группе R-FC и 7% в группе FC; при рецидивирующем или химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе - у 12% пациентов в группе R-FC и 13% в группе FC . Отсутствовала значимая разница и в частоте тромбоцитопении (1.2% в группе R-CVP и 0% в группе CVP; 15% в группе CHOP и 16% в группе R-CHOP; 7% в группе R-FC и 10% в группе FC при первой линии терапии хронического лимфолейкоза и 11% в группе R-FC и 9% в группе FC при рецидивирующем/химиоустойчивом хроническом лимфолейкозе).
Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены в 18.8% случаев. Наиболее часто - артериальная гипо- и гипертензия; в единичных случаях - аритмии 3 и 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию), стенокардия, осложнившаяся инфарктом миокарда через 4 дня (у пациента с инфарктом миокарда в анамнезе).
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
Частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была сходной у пациентов, получавших Мабтеру, и не получавших ее (5% и 4%, соответственно). Серьезные сердечно-сосудистые нарушения возникали у менее 1% больных, не получавших Мабтеру, и у 3% пациентов, получавших препарат (1% - мерцательная аритмия, 1% - инфаркт миокарда, <1% - левожелудочковая недостаточность, <1% - ишемия миокарда).
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных, получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).
Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше (6.9%), чем в группе CHOP (1.5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией Мабтеры, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных эффектов 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ИБС.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 3% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 4% в группе FC).
Со стороны нервной системы
Мабтера® в комбинации с химиотерапией по следующим схемам: R-CVP при неходжкинской лимфоме; R-CHOP при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме; R-FC при хроническом лимфолейкозе
В ходе первого цикла терапии у 4 больных (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1.5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболии отсутствовала. Общая частота неврологических нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC и 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC и 3% в группе FC).
Уровни IgG
Поддерживающая терапия (неходжкинская лимфома) до 2 лет
После индукционной терапии уровни IgG были ниже нижней границы нормы (<7 г/л) в группе, получавшей Мабтеру, и в группе, не получавшей препарат. В группе, не получавшей Мабтеру, медиана уровня IgG последовательно увеличилась и превысила, нижнюю границу нормы, в то время как медиана уровня IgG не изменилась в группе, получавшей Мабтеру. У 60% пациентов, получавших Мабтеру в течение 2 лет, уровень IgG оставался ниже нижней границы. В группе без терапии Мабтерой через 2 года уровень IgG остался ниже нижней границы у 36% пациентов.
Особые категории больных
Монотерапия Мабтерой (в течение 4 недель)
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Комбинированная терапия
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при первой линии терапии, а также при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза частота побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести со стороны системы крови и лимфатической системы была выше по сравнению с более молодыми пациентами.
При высокой опухолевой нагрузке (диаметр одиночных очагов более 10 см) повышена частота побочных реакций 3 и 4 степени тяжести.
При повторной терапии частота и степень тяжести побочных реакций не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии.
Мабтера® при терапии ревматоидного артрита
Наиболее часто - острые инфузионные реакции, которые возникали у 15% пациентов после первого введения Мабтеры и у 2% пациентов после второго введения.
Острые инфузионные реакции (возникали во время инфузии или в течение 24 часов после нее): часто - артериальная гипертензия и гипотензия, приливы, сыпь, крапивница, зуд, озноб, лихорадка, тошнота, ринит, ощущение першения в горле.
Инфекции: очень часто - инфекции различной этиологии и локализации, инфекции верхних дыхательных путей; часто - инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - мигрень, парестезии.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, костно-мышечная боль, остеоартрит.
Со стороны органов дыхания: редко - бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани.
Со стороны организма в целом: редко - генерализованные отеки.
Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, анафилаксия, анафилактоидные реакции.
Дерматологические реакции: редко - генерализованный зуд.
Со стороны лабораторных показателей: часто - гиперхолестеринемия.
Ниже приведены нежелательные явления, встречавшиеся при терапии Мабтерой на 1-2% чаще, чем в контрольной группе: инфекции нижних дыхательных путей/пневмония; слабость; мышечные спазмы; боли в эпигастральной области.
Инфузионные реакции. После первого введения Мабтеры в 15% случае - зуд, лихорадка, крапивница/сыпь, озноб, дрожь, чиханье, ангионевротический отек, раздражение глотки, кашель и бронхоспазм с или без артериальной гипотензии или гипертензии. Премедикация с помощью в/в введения ГКС значительно снижает частоту и тяжесть подобных явлений. Инфузионные реакции возникали у 28% пациентов, получавших 1000 мг Мабтеры без премедикации ГКС, и у 19% пациентов, получавших Мабтеру после премедикации.
Инфекции. Частота инфекций при терапии Мабтерой составила 0.9 случаев в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0.05 случаев в год.
Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения Мабтеры составляет 1.5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.
Пострегистрационное применение Мабтеры при неходжкинской лимфоме
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тяжелые сердечно-сосудистые явления, ассоциированные с инфузионными реакциями, такие как сердечная недостаточность и инфаркт миокарда в основном у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе и/или получающих цитотоксическую химиотерапию; очень редко - васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический).
Со стороны дыхательной системы: дыхательная недостаточность и легочные инфильтраты, обусловленные инфузионными реакциями; редко - легочные инфильтраты и интерстициальный пневмонит, не обусловленные инфузионными реакциями.
Дерматологические реакции: редко - тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - невропатия черепно-мозговых нервов в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, парез лицевого нерва) в различные периоды терапии вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения Мабтерой.
Аллергические реакции: редко - сывороточная болезнь.
Инфекции: реактивация вирусного гепатита В (в большинстве случаев при комбинации Мабтеры и цитотоксической химиотерапии); а также другие тяжелые вирусные инфекции (вновь возникшие или реактивация), некоторые из них с летальным исходом, вызванные цитомегаловирусом, Varicella Zoster , Herpes simplex , полиомавирусом JC (прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия; PML), вирусом гепатита С.
При назначении Мабтеры по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными).
Со стороны пищеварительной системы: перфорация желудка и/или кишечника (возможно с летальным исходом) при комбинации Мабтеры с химиотерапией.
Со стороны системы кроветворения: редко - нейтропения, возникавшая через 4 недели после последнего введения ритуксимаба; преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца.
- Передозировка
Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы ритуксимаба более 1000 мг не изучались. Максимальную дозу 5000 мг назначали пациентам с лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует отменить или снизить скорость инфузии, рекомендуется провести развернутый общий анализ крови.
- Условия храниения
Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности - 2.5 года.
- Отпуск из аптеки
Препарат отпускается по рецепту.
