Взаимодействие с другими препаратамиНе следует назначать Людиомил в течение по крайней мере 14 дней после отмены ингибиторов МАО (риск выраженных лекарственных взаимодействий, ведущих к развитию гиперпирексии, тремора, генерализованных клонических судорог, делирия; возможен летальный исход). Такому же правилу следуют в том случае, если ингибиторы МАО назначаются после предшествующей терапии Людиомилом.
Людиомил может снижать (или даже полностью блокировать) антигипертензивное действие препаратов, влияющих на передачу адренергического возбуждения, таких как гуанетидин, бетанидин, резерпин, клонидин и альфаметилдопа. Поэтому в тех случаях, когда одновременно с приемом Людиомила требуется лечение артериальной гипертензии, следует применять лекарственные средства другого типа (например, диуретики, вазодилататоры или бета-адреноблокаторы, не подвергающиеся выраженной биотрансформации). Кроме того, следует иметь в виду, что внезапная отмена Людиомила может привести к выраженной артериальной гипотензии.
Людиомил может потенцировать сердечно-сосудистые эффекты симпатомиметических средств, таких как адреналин (эпинефрин), норадреналин (норэпинефрин), изопреналин, эфедрин и фенилэфрин, в т.ч. и в тех случаях, когда они входят в состав капель в нос или местных анестетиков (например, использующихся в стоматологии). В таких ситуациях требуется внимательное наблюдение за больным (контроль АД, сердечного ритма) и тщательный подбор дозы препаратов.
Людиомил может потенцировать действие лекарственных средств, обладающих антихолинергическими свойствами (например, фенотиазинов, антипаркинсонических препаратов, атропина, биперидена, антигистаминных препаратов), на зрачок глаза, ЦНС, кишечник и мочевой пузырь.
Не следует назначать Людиомил в комбинации с антиаритмическими средствами типа хинидина. Антихолинергическое действие хинидина может быть синергично действию Людиомила, и его выраженность зависит от доз этих препаратов.
Одновременное применение Людиомила с основными транквилизаторами может привести к повышению концентрации мапротилина в плазме, снижению порога судорожной готовности и к развитию судорог. Комбинация препарата с тиоридазином может приводить к развитию тяжелых аритмий.
Лекарственные средства, активирующие микросомальные ферменты печени (барбитураты, карбамазепин и оральные контрацептивы), могут усиливать метаболизм мапротилина и, соответственно, снижать эффективность Людиомила. При необходимости следует пересматривать дозы указанных лекарственных средств. Кроме того, может отмечаться увеличение концентраций фенитоина или карбамазепина в сыворотке крови и, соответственно, учащение свойственных им побочных действий. В случае таких комбинаций лекарственных средств может потребоваться пересмотр доз препаратов.
Метилфенидат может приводить к повышению концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови и усилению их действия.
В случае, если Людиомил применяется совместно с бета-адреноблокаторами, характеризующимися существенной биотрансформацией (например, с пропранололом), может отмечаться повышение концентрации мапротилина в плазме крови. При использовании такой комбинации лекарственных препаратов следует регулярно определять уровень мапротилина в плазме и при необходимости соответствующим образом изменять дозу Людиомила.
Людиомил может усиливать антикоагулянтное действие кумариновых производных вследствие ингибирования их метаболизма в печени. В таких случаях следует тщательно мониторировать величину протромбинового времени, а при необходимости - снижать дозу антикоагулянта.
Совместное применение Людиомила с производными сульфонилмочевины или инсулином может потенцировать их гипогликемическое действие. У больных сахарным диабетом необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови как в начале терапии Людиомилом, так и по ее окончании.
Одновременное применение флуоксетина или флувоксамина может привести к значительному повышению уровня мапротилина в крови и к развитию соответствующих побочных эффектов. Вследствие длительного периода полувыведения флуоксетина и флувоксамина эти побочные эффекты могут сохраняться длительное время.
Пациентов, принимающих Людиомил, следует предупреждать о том, что их реакция на алкоголь, барбитураты и другие средства, обладающие угнетающим влиянием на ЦНС, может оказаться более выраженной.
Одновременное применение Людиомила и бензодиазепинов может приводить к усилению седативного действия.
Показано, что циметидин ингибирует метаболизм некоторых трициклических антидепрессантов, что приводит к повышению их концентрации в крови и увеличению частоты нежелательных явлений (сухость во рту, нарушения зрения). И хотя о подобном взаимодействии циметидина с Людиомилом не сообщалось, нельзя исключить, что в случае их одновременного применения может потребоваться снижение дозы Людиомила.
ФармакокинетикаВсасывание
После однократного приема таблетки, покрытой оболочкой, мапротилина гидрохлорид медленно, но полностью абсорбируется. Средняя величина абсолютной биодоступности составляет 66-70%. После однократного приема внутрь препарата в дозе 50 мг Cmax в крови составляет 48-150 нмоль/л (13-47 нг/мл) и достигается в пределах 8 ч.
Через 1 ч после в/в болюсного введения Людиомила в дозе 50 мг концентрация активного вещества в крови составляет 54-182 нмоль/л (17-57 нг/мл).
При повторном применении Людиомила внутрь или в/в в дозе 150 мг/сут Css мапротилина в крови достигается на второй неделе лечения и составляет 320-1270 нмоль/л (100-400 нг/мл), независимо от того, применяется ли вся суточная доза однократно или в 3 приема. Значения Css находятся в линейной зависимости от величины дозы препарата, хотя у отдельных пациентов они в значительной степени варьируют.
Распределение
Коэффициент распределения мапротилина между цельной кровью и плазмой составляет 1.7. Среднее значение кажущегося Vd составляет 23-27 л/кг. Связывание мапротилина с белками плазмы составляет 88-90%, независимо от возраста пациента и характера заболевания. Концентрация мапротилина в спинномозговой жидкости составляет 2-13% от концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм
Мапротилина гидрохлорид в значительной степени метаболизируется, только 2-4% от принятой дозы препарата выводится с мочой в неизмененном виде.
Основным метаболитом является фармакологически активное десметиловое производное. Несколько гидроксилированных и/или метоксилированных метаболитов имеют несущественное значение; они выводятся с мочой в виде конъюгатов.
Выведение
T1/2 мапротилина составляет в среднем 43-45 ч. Величина общего клиренса варьирует от 510 до 570 мл/мин. После приема однократной дозы препарата ее выведение происходит в пределах 21 дня: 2/3 дозы - с мочой (в неизмененном виде или в виде конъюгатов) и около 1/3 - с калом.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При применении препарата в одной и той же дозе у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) Css активного вещества в крови выше, чем у пациентов молодого возраста; кажущийся T1/2 - продолжительнее; суточная доза Людиомила поэтому должна быть уменьшена вдвое. При нарушении функции почек (значения клиренса креатинина 24-37 мл/мин) T1/2 мапротилина изменяется незначительно, при условии, что функция печени нормальная. Выведение метаболитов почками уменьшается, но это компенсируется увеличением выведения с желчью.
