êîðçèíå ïóñòî

Àâàíäàìåò - èíôîðìàöèÿ äëÿ âðà÷åé

  • Êîä ATX
    A10BD03
  • Âëàäåëåö ðåãèñòðàöèîííîãî óäîñòîâåðåíèÿ
    Ãëàêñîñìèòêëÿéí òðåéäèíã, çàî
  • Ïîñòàâùèê
    Ãëàêñîñìèòêëÿéí ãðóïïà êîìïàíèé
  • Âçàèìîäåéñòâèå ñ äðóãèìè ïðåïàðàòàìè

    Ñïåöèàëüíûõ èññëåäîâàíèé, êàñàþùèõñÿ âçàèìîäåéñòâèÿ Àâàíäàìåòà, íå ïðîâîäèëîñü. Ïðèâåäåííûå íèæå äàííûå îòðàæàþò èìåþùóþñÿ èíôîðìàöèþ î âçàèìîäåéñòâèÿõ îòäåëüíûõ àêòèâíûõ êîìïîíåíòîâ Àâàíäàìåòà (ðîñèãëèòàçîíà è ìåòôîðìèíà).

    Ðîñèãëèòàçîí

    Ãåìôèáðîçèë (èíãèáèòîð CYP2C8) â äîçå 600 ìã 2 óâåëè÷èâàë Css ðîñèãëèòàçîíà â 2 ðàçà. Òàêîå ïîâûøåíèå êîíöåíòðàöèè ðîñèãëèòàçîíà ñâÿçàíî ñ ðèñêîì âîçíèêíîâåíèÿ äîçîçàâèñèìûõ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ, ïîýòîìó ïðè ñî÷åòàííîì ïðèìåíåíèè Àâàíäàìåòà ñ èíãèáèòîðàìè CYP2C8 ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ ñíèæåíèå äîçû ðîñèãëèòàçîíà.

    Äðóãèå èíãèáèòîðû CYP2C8 âûçûâàëè íåçíà÷èòåëüíîå ïîâûøåíèå ñèñòåìíîé êîíöåíòðàöèè ðîñèãëèòàçîíà.

    Ðèôàìïèöèí (èíäóêòîð CYP2C8) â äîçå 600 ìã/ ñíèæàë êîíöåíòðàöèþ ðîñèãëèòàçîíà íà 65%. Ïîýòîìó ó ïàöèåíòîâ, êîòîðûå ïîëó÷àþò îäíîâðåìåííî ðîñèãëèòàçîí è èíäóêòîðû ôåðìåíòà CYP2C8, íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé êîíòðîëü ãëþêîçû êðîâè è èçìåíÿòü â ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè äîçó ðîñèãëèòàçîíà.

    Ïîâòîðíûé ïðèåì ðîñèãëèòàçîíà óâåëè÷èâàåò Cmax è AUC ìåòîòðåêñàòà íà 18% (90% CI: 11% - 26%) è 15% (90% CI: 8% - 23%), ñîîòâåòñòâåííî, ïî ñðàâíåíèþ ñ òàêîé æå äîçîé ìåòîòðåêñàòà â îòñóòñòâèè ðîñèãëèòàçîíà.

    Ðîñèãëèòàçîí â òåðàïåâòè÷åñêèõ äîçàõ íå îêàçûâàë êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó è ôàðìàêîäèíàìèêó îäíîâðåìåííî ïðèìåíÿåìûõ äðóãèõ ïåðîðàëüíûõ ãèïîãëèêåìè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ, âêëþ÷àÿ ìåòôîðìèí, ãëèáåíêëàìèä, ãëèìåïèðèä è àêàðáîçó.

    Áûëî ïîêàçàíî, ÷òî ðîñèãëèòàçîí íå îêàçûâàåò êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âëèÿíèÿ íà ôàðìàêîêèíåòèêó S(-)-âàðôàðèíà (ñóáñòðàò ôåðìåíòà CYP2C9).

    Ðîñèãëèòàçîí íå âëèÿåò íà ôàðìàêîêèíåòèêó è ôàðìàêîäèíàìèêó äèãîêñèíà èëè âàðôàðèíà è íå èçìåíÿåò àíòèêîàãóëÿíòíóþ àêòèâíîñòü ïîñëåäíåãî.

    Íå íàáëþäàëîñü òàêæå êëèíè÷åñêè çíà÷èìîãî âçàèìîäåéñòâèÿ ðîñèãëèòàçîíà è íèôåäèïèíà èëè ïåðîðàëüíûõ êîíòðàöåïòèâîâ (ýòèíèëýñòðàäèîë è íîðýòèñòåðîí) ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè, ÷òî ïîäòâåðæäàåò íèçêóþ âåðîÿòíîñòü âçàèìîäåéñòâèÿ ðîñèãëèòàçîíà ñ ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ ïðè ó÷àñòèè CYP3A4.

    Ìåòôîðìèí

    Ïðè îñòðîé àëêîãîëüíîé èíòîêñèêàöèè íà ôîíå ëå÷åíèÿ êîìáèíàöèåé ðîñèãëèòàçîí+ìåòôîðìèí ïîâûøàåòñÿ ðèñê ðàçâèòèÿ ëàêòàöèäîçà, îáóñëîâëåííûé ìåòôîðìèíîì.

    Êàòèîííûå ïðåïàðàòû, êîòîðûå âûâîäÿòñÿ ïóòåì ïî÷å÷íîé êëóáî÷êîâîé ñåêðåöèè (â ò. ÷. öèìåòèäèí) ìîãóò âçàèìîäåéñòâîâàòü ñ ìåòôîðìèíîì, êîíêóðèðóÿ çà îáùóþ ñèñòåìó âûâåäåíèÿ (íåîáõîäèìî ïðîâîäèòü òùàòåëüíûé êîíòðîëü óðîâíÿ ãëþêîçû â êðîâè è èçìåíÿòü â ñëó÷àå íåîáõîäèìîñòè ëå÷åíèå ïðè îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè êàòèîííûõ ïðåïàðàòîâ, âûâîäèìûõ ïóòåì ïî÷å÷íîé êëóáî÷êîâîé ñåêðåöèè).

    Â/â ââåäåíèå ðåíòãåíîêîíòðàñòíûõ ïðåïàðàòîâ ñîäåðæàùèõ éîä, ìîæåò ïðèâîäèòü ê ðàçâèòèþ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ðåçóëüòàòîì êîòîðîé ìîæåò áûòü êóìóëÿöèÿ ìåòôîðìèíà è ðàçâèòèå ëàêòàöèäîçà (ïðèìåíåíèå ìåòôîðìèíà ñëåäóåò îòìåíèòü äî íà÷àëà ðåíòãåíîãðàôèè, âîçìîæíî âîçîáíîâëåíèå ïðèåìà ìåòôîðìèíà íå ìåíåå ÷åì ÷åðåç 48 ÷ ïîñëå ïðîâåäåíèÿ ðåíòãåíîãðàôèè è ïîëîæèòåëüíîé ïîâòîðíîé îöåíêè ôóíêöèè ïî÷åê).

    Ïðåïàðàòû, ïðè ïðèìåíåíèè êîòîðûõ òðåáóåòñÿ îñîáàÿ îñòîðîæíîñòü

    ÃÊÑ (ñèñòåìíûå è äëÿ ìåñòíîãî ïðèìåíåíèÿ), àãîíèñòû β2-àäðåíîðåöåïòîðîâ, äèóðåòèêè ìîãóò âûçûâàòü ãèïåðãëèêåìèþ, ïîýòîìó ïðè íåîáõîäèìîñòè îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ ñ Àâàíäàìåòîì òðåáóåòñÿ áîëåå ÷àñòûé êîíòðîëü êîíöåíòðàöèè ãëþêîçû êðîâè, îñîáåííî â íà÷àëå ëå÷åíèÿ; ìîæåò ïîòðåáîâàòüñÿ êîððåêöèÿ äîçû Àâàíäàìåòà, â ò.÷. ïðè îòìåíå ïðåïàðàòîâ.

    Èíãèáèòîðû ÀÏÔ ìîãóò óìåíüøàòü óðîâåíü ãëþêîçû êðîâè. Ïðè íåîáõîäèìîñòè îäíîâðåìåííîãî ïðèìåíåíèÿ èëè îòìåíû ïðåïàðàòîâ ñëåäóåò àäåêâàòíî ñêîððåêòèðîâàòü äîçó Àâàíäàìåòà.

  • Ôàðìàêîêèíåòèêà

    Âñàñûâàíèå

    Àâàíäàìåò

    Èññëåäîâàíèå áèîýêâèâàëåíòíîñòè Àâàíäàìåòà (4 ìã/500 ìã) ïîêàçàëî, ÷òî îáà êîìïîíåíòà ïðåïàðàòà, ðîñèãëèòàçîí è ìåòôîðìèí, áûëè áèîýêâèâàëåíòíû òàáëåòêàì ðîñèãëèòàçîíà ìàëåàòà ïî 4 ìã è òàáëåòêàì ìåòôîðìèíà ãèäðîõëîðèäà ïî 500 ìã ïðè èõ îäíîâðåìåííîì ïðèìåíåíèè. Ýòî èññëåäîâàíèå ïðîäåìîíñòðèðîâàëî òàêæå ïðîïîðöèîíàëüíîñòü äîç ðîñèãëèòàçîíà â êîìáèíèðîâàííîì ïðåïàðàòå 1 ìã/500 ìã è 4 ìã/500 ìã.

    Ïðèåì ïèùè íå èçìåíÿåò AUC ðîñèãëèòàçîíà è ìåòôîðìèíà. Âìåñòå ñ òåì, îäíîâðåìåííûé ïðèåì ïèùè ïðèâîäèò ê ñíèæåíèþ Cmax ðîñèãëèòàçîíà - 209 íã/ìë, ïî ñðàâíåíèþ ñ 270 íã/ìë, è ñíèæåíèþ Cmax ìåòôîðìèíà - 762 íã/ìë, ïî ñðàâíåíèþ ñ 909 íã/ìë; è óâåëè÷åíèþ Òmax ðîñèãëèòàçîíà - 2.56 ÷ ïî ñðàâíåíèþ ñ 0.98 ÷ è ìåòôîðìèíà - 3.96 ÷, ïî ñðàâíåíèþ ñ 3 ÷.

    Ðîñèãëèòàçîí

    Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ðîñèãëèòàçîíà â äîçàõ 4 ìã èëè 8 ìã àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü ðîñèãëèòàçîíà ñîñòàâëÿåò îêîëî 99%. Cmax ðîñèãëèòàçîíà äîñòèãàåòñÿ ïðèìåðíî ÷åðåç 1 ÷ ïîñëå åãî ïðèåìà âíóòðü.  äèàïàçîíå òåðàïåâòè÷åñêèõ äîç êîíöåíòðàöèè ðîñèãëèòàçîíà â ïëàçìå ïðèáëèçèòåëüíî ïðîïîðöèîíàëüíû åãî äîçå.

    Ïðèåì ðîñèãëèòàçîíà ñ ïèùåé íå èçìåíÿåò AUC, íî ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðèåìîì íàòîùàê íàáëþäàåòñÿ íåáîëüøîå ñíèæåíèå Cmax (ïðèìåðíî íà 20-28%) è óâåëè÷åíèå Òmax (1.75 ÷).

    Ýòè íåáîëüøèå èçìåíåíèÿ êëèíè÷åñêè íåçíà÷èìû, ïîýòîìó ðîñèãëèòàçîí ìîæíî ïðèíèìàòü íåçàâèñèìî îò ïðèåìà ïèùè. Óâåëè÷åíèå ðÍ æåëóäî÷íîãî ñîäåðæèìîãî íå âëèÿåò íà àáñîðáöèþ ðîñèãëèòàçîíà.

    Ìåòôîðìèí

    Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ìåòôîðìèíà Òmax ñîñòàâëÿåò îêîëî 2.5 ÷, ïðè äîçàõ 500 ìã èëè 850 ìã àáñîëþòíàÿ áèîäîñòóïíîñòü ó çäîðîâûõ ëþäåé ðàâíà ïðèìåðíî 50-60%. Âñàñûâàíèå ìåòôîðìèíà ÿâëÿåòñÿ íàñûùàåìûì è íåïîëíûì. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü íåàáñîðáèðîâàâøàÿñÿ ôðàêöèÿ, îáíàðóæèâàåìàÿ â êàëå, ñîñòàâëÿëà 20-30% äîçû.

    Ïðåäïîëàãàåòñÿ, ÷òî âñàñûâàíèå ìåòôîðìèíà íîñèò íåëèíåéíûé õàðàêòåð. Ïðè ïðèìåíåíèè ìåòôîðìèíà â îáû÷íûõ äîçàõ è îáû÷íîãî ðåæèìà äîçèðîâàíèÿ Css â ïëàçìå äîñòèãàþòñÿ â òå÷åíèå 24-48 ÷ è ñîñòàâëÿþò, êàê ïðàâèëî, ìåíåå 1 ìêã/ìë.  êîíòðîëèðóåìûõ êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèÿõ Cmax ìåòôîðìèíà íå ïðåâûøàåò 4 ìêã/ìë, äàæå ïîñëå ïðèåìà â ìàêñèìàëüíûõ äîçàõ.

    Îäíîâðåìåííûé ïðèåì ïèùè ñíèæàåò ñòåïåíü àáñîðáöèè ìåòôîðìèíà è íåñêîëüêî óìåíüøàåò ñêîðîñòü àáñîðáöèè. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü ìåòôîðìèíà â äîçå 850 ìã âî âðåìÿ åäû åãî Ñmax ñíèæàåòñÿ íà 40% è AUC - íà 25%, Òmax óâåëè÷èâàåòñÿ íà 35 ìèí. Êëèíè÷åñêîå çíà÷åíèå ýòèõ èçìåíåíèé íå èçâåñòíî.

    Ðàñïðåäåëåíèå

    Ðîñèãëèòàçîí

    Vd ðîñèãëèòàçîíà ñîñòàâëÿåò îêîëî 14 ë, à îáùèé ïëàçìåííûé êëèðåíñ - îêîëî 3 ë/÷. Âûñîêàÿ ñòåïåíü ñâÿçûâàíèÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû - îêîëî 99.8%, íå çàâèñèò îò êîíöåíòðàöèè è âîçðàñòà ïàöèåíòà. Â íàñòîÿùåå âðåìÿ íåò äàííûõ î íåîæèäàííîé êóìóëÿöèè ðîñèãëèòàçîíà ïðè åãî ïðèåìå 1-2

    Ìåòôîðìèí

    Ñâÿçûâàíèå ìåòôîðìèíà ñ áåëêàìè ïëàçìû íè÷òîæíî ìàëî. Ìåòôîðìèí ïðîíèêàåò â ýðèòðîöèòû. Cmax â êðîâè íèæå, ÷åì Cmax â ïëàçìå è äîñòèãàåòñÿ ïðèìåðíî çà òî æå âðåìÿ. Ýðèòðîöèòû, ñêîðåå âñåãî, ÿâëÿþòñÿ âòîðè÷íûì êîìïàðòìåíòîì ðàñïðåäåëåíèÿ.

    Ñðåäíèé Vd âàðüèðóåò îò 63 äî 276 ë.

    Ìåòàáîëèçì

    Ðîñèãëèòàçîí

    Ïîäâåðãàåòñÿ èíòåíñèâíîìó ìåòàáîëèçìó, âûâîäèòñÿ â âèäå ìåòàáîëèòîâ. Ãëàâíûìè ïóòÿìè ìåòàáîëèçìà ÿâëÿþòñÿ N-äåìåòèëèðîâàíèå è ãèäðîêñèëèðîâàíèå, ñîïðîâîæäàåìûå êîíúþãèðîâàíèåì ñ ñóëüôàòîì è ãëþêóðîíîâîé êèñëîòîé. Ìåòàáîëèòû ðîñèãëèòàçîíà íå îáëàäàþò ôàðìàêîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ.

    Èññëåäîâàíèÿ in vitro ïîêàçàëè, ÷òî ðîñèãëèòàçîí ìåòàáîëèçèðóåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî èçîôåðìåíòîì CYP2C8 è â ãîðàçäî ìåíüøåé ñòåïåíè - èçîôåðìåíòîì CYP2C9.

     óñëîâèÿõ in vitro ðîñèãëèòàçîí íå îêàçûâàåò çíà÷èìîãî èíãèáèðóþùåãî äåéñòâèÿ íà èçîôåðìåíòû CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A è CYP4A , ïîýòîìó ìàëîâåðîÿòíî, ÷òî in vivo îí áóäåò âñòóïàòü â êëèíè÷åñêè çíà÷èìûå ìåòàáîëè÷åñêèå âçàèìîäåéñòâèÿ ñ ïðåïàðàòàìè, êîòîðûå ìåòàáîëèçèðóþòñÿ ýòèìè èçîôåðìåíòàìè ñèñòåìû öèòîõðîìà Ð450. In vitro ðîñèãëèòàçîí óìåðåííî èíãèáèðóåò CYP2C8 (èíãèáèðóþùàÿ êîíöåíòðàöèÿ - 18 ìêìîëü) è ñëàáî èíãèáèðóåò CYP2C9 (èíãèáèðóþùàÿ êîíöåíòðàöèÿ - 50 ìêìîëü). Èññëåäîâàíèå âçàèìîäåéñòâèÿ ðîñèãëèòàçîíà ñ âàðôàðèíîì in vivo ïîêàçàëî, ÷òî ðîñèãëèòàçîí íå âçàèìîäåéñòâóåò ñ ñóáñòðàòàìè CYP2C9.

    Ìåòôîðìèí íå ïîäâåðãàåòñÿ ìåòàáîëèçìó è âûâîäèòñÿ â íåèçìåíåííîì âèäå ïî÷êàìè. Ó ÷åëîâåêà íå èäåíòèôèöèðîâàíû êàêèå-ëèáî ìåòàáîëèòû ìåòôîðìèíà.

    Âûâåäåíèå

    Ðîñèãëèòàçîí

    Îáùèé ïëàçìåííûé êëèðåíñ ðîñèãëèòàçîíà ñîñòàâëÿåò îêîëî 3 ë/÷, à åãî êîíå÷íûé T1/2 ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 3-4 ÷.  íàñòîÿùåå âðåìÿ íåò äàííûõ î íåîæèäàííîé êóìóëÿöèè ðîñèãëèòàçîíà ïðè åãî ïðèåìå 1-2 Îêîëî 2/3 ïðèíÿòîé âíóòðü äîçû ðîñèãëèòàçîíà âûâîäèòñÿ ïî÷êàìè, ïðèáëèçèòåëüíî 25% âûâîäèòñÿ ÷åðåç êèøå÷íèê.  íåèçìåíåííîì âèäå ðîñèãëèòàçîí íå îáíàðóæåí íè â ìî÷å, íè â êàëå. Êîíå÷íûé T1/2 ìåòàáîëèòîâ ñîñòàâëÿåò îêîëî 130 ÷, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò îá î÷åíü ìåäëåííîì èõ âûâåäåíèè. Ïðè ïîâòîðíîì ïðèåìå âíóòðü ðîñèãëèòàçîíà íå èñêëþ÷åíà êóìóëÿöèÿ åãî ìåòàáîëèòîâ â ïëàçìå, â ÷àñòíîñòè îñíîâíîãî ìåòàáîëèòà (ïàðàãèäðîêñèñóëüôàòà), êîíöåíòðàöèÿ êîòîðîãî, ïðåäïîëîæèòåëüíî, ìîæåò óâåëè÷èòüñÿ â 5 ðàç.

    Ìåòôîðìèí

    Âûâîäèòñÿ â íåèçìåíåííîì âèäå ïî÷êàìè ïîñðåäñòâîì êëóáî÷êîâîé ôèëüòðàöèè è êàíàëüöåâîé ñåêðåöèè. Ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ìåòôîðìèíà ñîñòàâëÿåò áîëåå 400 ìë/ìèí. Ïîñëå ïðèåìà âíóòðü êîíå÷íûé T1/2 ìåòôîðìèíà ñîñòàâëÿåò ïðèìåðíî 6.5 ÷.

    Ôàðìàêîêèíåòèêà â îñîáûõ êëèíè÷åñêèõ ñëó÷àÿõ

    Íå áûëî îòìå÷åíî çíà÷èòåëüíûõ ðàçëè÷èé â ôàðìàêîêèíåòèêå ðîñèãëèòàçîíà â çàâèñèìîñòè îò ïîëà, âîçðàñòà.

    Íå áûëî îòìå÷åíî çíà÷èòåëüíûõ ðàçëè÷èé â ôàðìàêîêèíåòèêå ðîñèãëèòàçîíà ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèåì ôóíêöèè ïî÷åê, à òàêæå ïðè õðîíè÷åñêîì äèàëèçå.

    Ó ïàöèåíòîâ ñî ñðåäíèìè è òÿæåëûìè íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïå÷åíè (êëàññû  è Ñ ïî øêàëå ×àéëä-Ïüþ) Cmax è AUC áûëè â 2-3 ðàçà âûøå, ÷òî ÿâèëîñü ðåçóëüòàòîì ïîâûøåííîãî ñâÿçûâàíèÿ ñ áåëêàìè ïëàçìû è ñíèæåíèåì êëèðåíñà ðîñèãëèòàçîíà.

    Ó ïàöèåíòîâ ñ íàðóøåíèÿìè ôóíêöèè ïî÷åê ïî÷å÷íûé êëèðåíñ ñíèæàåòñÿ ïðîïîðöèîíàëüíî ñíèæåíèþ ÊÊ, è, ñëåäîâàòåëüíî, óâåëè÷èâàåòñÿ T1/2 , â ðåçóëüòàòå ýòîãî ïîâûøàþòñÿ êîíöåíòðàöèè ìåòôîðìèíà â ïëàçìå.