Авандаглим (avandaglim)

Пероральный гипогликемический препарат

• Показания

  — сахарный диабет типа 2 (для гликемического контроля при неэффективности монотерапии производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионом, а также пациентам, которые уже получали комбинированную терапию препаратами тиазолидиндиона и сульфонилмочевины).

  Авандаглим может быть использован в комбинации с метформином (трехкомпонентная комбинация) для гликемического контроля.

• Противопоказания и особые случаи
  
  Узнать подробнее
• Состав и форма выпуска

  Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, треугольные со скругленными краями, с оттиском "GSK" на одной стороне и "4/4" на другой стороне; на изломе - белого цвета.

  	1 таб.
  росиглитазон* (в форме малеата)	4 мг
  Глимепирид	4 мг

  Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза (HPMC) 3cP, магния стеарат.

  Состав оболочки: Opadry^® коричневый 03B267184 (гипромеллоза (HPMC) 6cP (Е464), титана диоксид (Е171, CI77891), краситель железа оксид красный (Е172, Cl77491), краситель железа оксид черный (Е172, Cl77499), макрогол 400).

  14 - блистеры (1) - пачки картонные.
  14 - блистеры (2) - пачки картонные.
  14 - блистеры (4) - пачки картонные.
  14 - блистеры (8) - пачки картонные.

  Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, двояковыпуклые, треугольные со скругленными краями, с оттиском "GSK" на одной стороне и "8/4" на другой стороне; на изломе - белого цвета.

  	1 таб.
  росиглитазон* (в форме малеата)	8 мг
  Глимепирид	4 мг

  Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза (HPMC) 3cP, магния стеарат.

  Состав оболочки: Opadry^® красный 03B253474 (гипромеллоза (HPMC) 6cP (Е464), титана диоксид (Е171, Cl77891), краситель железа оксид красный (Е172, Cl77491), макрогол 400).

  14 - блистеры (1) - пачки картонные.
  14 - блистеры (2) - пачки картонные.
  14 - блистеры (4) - пачки картонные.
  14 - блистеры (8) - пачки картонные.

  * непатентованное международное наименование, рекомендованное ВОЗ - Розиглитазон.

• Фармакологическое действие

  Пероральный гипогликемический препарат. В состав Авандаглима входят два действующих вещества с взаимодополняющими механизмами действия, улучшающие гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом типа 2: росиглитазона малеат, относящийся к классу тиазолидиндионов, и глимепирид, представитель класса производных сульфонилмочевины. Механизм действия тиазолидиндионов состоит, главным образом, в усилении чувствительности тканей-мишеней к инсулину, тогда как производные сульфонилмочевины действуют, в основном, усиливая высвобождение инсулина функционирующими β-клетками поджелудочной железы. Благодаря разным, но взаимодополняющим механизмам действия, комбинированная терапия росиглитазоном и производным сульфонилмочевины приводит к синергическому улучшению гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

  Росиглитазон

  Селективный и мощный агонист PPAR-γ-рецепторов ядра (активируемые пролифератором пероксисом рецепторы - гамма), относящийся к гипогликемическим препаратам класса тиазолидиндионов. Улучшает гликемический контроль путем повышения чувствительности к инсулину таких ключевых тканей-мишеней, как жировая ткань, скелетные мышцы и печень. Известно, что инсулинорезистентность играет важную роль в патогенезе сахарного диабета типа 2. Следовательно, росиглитазон улучшает метаболический контроль посредством снижения глюкозы крови, циркулирующего инсулина и свободных жирных кислот.

  Гипогликемическая активность росиглитазона продемонстрирована на экспериментальных моделях сахарного диабета типа 2 у животных. Было показано, что росиглитазон сохраняет функцию β-клеток, о чем свидетельствует увеличение массы островков Лангерганса поджелудочной железы и повышение в них содержания инсулина, а также предотвращает развитие выраженной гипергликемии. Установлено также, что росиглитазон существенно замедляет развитие дисфункции почек и систолической гипертензии. Росиглитазон не стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой и не вызывает гипогликемию у крыс и мышей.

  В соответствии с механизмом действия росиглитазона, улучшение гликемического контроля сопровождается клинически значимым снижением концентрации инсулина в сыворотке крови. Снижаются также и концентрации предшественников инсулина, которые, как принято считать, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из ключевых результатов лечения росиглитазоном является значимое снижение концентраций свободных жирных кислот.

  Глимепирид

  Основной механизм гипогликемического действия глимепирида заключается в стимулировании высвобождения инсулина функционирующими β-клетками поджелудочной железы. Кроме того, экстрапанкреатические эффекты также играют роль в действии производных сульфонилмочевины, таких как глимепирид, что было подтверждено как доклиническими, так и клиническими исследованиями, показавшими, что назначение глимепирида может увеличивать чувствительность периферических тканей к инсулину. Эти данные согласуются с результатами продолжительного, рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования, в котором терапия глимепиридом улучшала постпрандиальный инсулин/С-пептидный ответ, и гликемический контроль в целом без развития клинически значимого повышения уровня инсулин/С-пептида натощак. Однако, как и в случае других производных сульфонилмочевины, механизм гипогликемического действия глимепирида при длительном применении до конца не ясен.

  У здоровых добровольцев минимальная эффективная доза при приеме внутрь составляет приблизительно 600 мкг. Эффект глимепирида носит дозозависимый характер и является воспроизводимым. Физиологический ответ на острую физическую нагрузку, т.е. уменьшение секреции инсулина, сохраняется под действием глимепирида.

  Не было установлено значительного различия в действии глимепирида при приеме препарата за 30 мин до еды или непосредственно перед приемом пищи. Однократный прием глимепирида обеспечивал хороший метаболический контроль у пациентов с сахарным диабетом в течение более 24 ч. Кроме того, в клиническом исследовании хороший метаболический контроль был достигнут у 12 из 16 пациентов с нарушением функции почек (КК меньше 80 мл/мин). Хотя гидроксилированный метаболит глимепирида вызывает небольшое, но значимое уменьшение уровня глюкозы в сыворотке крови у здоровых людей, это только небольшая составляющая общего действия препарата.

• Режим дозирования

  Режим дозирования Авандаглима подбирается и устанавливается индивидуально. Необходимо учитывать индивидульный текущий гликемический контроль у пациента и риск развития гипогликемии.

  Авандаглим следует принимать 1 раз/ во время еды.

  Взрослым при переходе от терапии росиглитазон + глимепирид в виде монопрепаратов к комбинированному препарату (Авандаглиму) начальная доза комбинации должна быть основана на уже принимаемых дозировках росиглитазона и глимепирида.

  При недостаточном контроле гликемии при приеме монопрепаратов глимепирида в дозе 4 мг/ начальная доза Авандаглима составляет 4 мг росиглитазона/4 мг глимепирида.

  Пациентам с недостаточным контролем гликемии, находящимся на лечении другими препаратами сульфонилмочевины (кроме хлорпропрамида) в дозировке как минимум половины от максимальной дозы, к лечению добавляют росиглитазон в дозировке 4 мг/, по достижении адекватного контроля гликемии можно переходить на лечение Авандаглимом в дозе 4 мг росиглитазона/4 мг глимепирида 1 раз/

  Суточная доза Авандаглима может быть увеличена для поддержания индивидуального гликемического контроля у пациента. Терапевтический эффект после коррекции дозы может не проявляться в течение 6-8 недель для росиглитазона и в течение 1-2 недель для глимепирида. В случае необходимости, увеличение дозы росиглитазона возможно только по прошествии 8 недель применения. Титрование дозы ведется до максимальной суточной дозы 8 мг росиглитазона/4 мг глимепирида. Повышение дозы росиглитазона до 8 мг в сутки следует предпринимать с осторожностью после оценки риска развития нежелательных реакций, связанных с задержкой жидкости в организме.

  Потребность в глимепириде может уменьшаться на протяжении терапии. В случае гипогликемии необходимо уменьшить дозу глимепирида или полностью отменить его. Коррекция доз одного из компонентов Авандаглима, росиглитазона или глимепирида, может потребоваться при сочетанном применении его с другими препаратами.

  В настоящее время нет данных по применению Авандаглима у детей до 18 лет, поэтому применение Авандаглима в данной возрастной группе не рекомендовано.

  Начальная и поддерживающая доза Авандаглима у пожилых пациентов должны быть адекватно скорректированы вследствие возможного снижения функции почек у этой группы пациентов. Любая коррекция дозы должна быть основана на данных о функции почек, которую следует постоянно контролировать.

  У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (КК 30-80 мл/мин) при переходе от терапии другими препаратами сульфонилмочевины к терапии Авандаглимом имеется повышенный риск гипогликемии, поэтому в таких случаях рекомендуется соответствующее наблюдение.

  Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) Авандаглим противопоказан.

  Данные о применении глимепирида у пациентов, которым проводится гемодиализ, отсутствуют.

  Поскольку адекватные данные о применении глимепирида у пациентов с нарушениями функции печени отсутствуют, Авандаглим не рекомендуется применять у таких пациентов.

• Побочное действие

  Частота нежелательных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

  Авандаглим

  Ограниченные данные, полученные в недавно завершившихся клинических исследованиях, показывают, что профиль безопасности комбинированного препарата росиглитазона и глимепирида с фиксированной дозой в целом сходен с таковым, наблюдаемым при сочетанном применении росиглитазона и других препаратов сульфонилмочевины.

  Нижеизложенные данные отражают информацию о профиле безопасности, полученную при применении росиглитазона и глимепирида в виде индивидуальных компонентов.

  Росиглитазон

  Данные, полученные в клинических исследованиях

  Категории частоты определены в сравнении с частотой возникновения нежелательных реакций при лечении плацебо или препарата сравнения, а не абсолютных значений для тех нежелательных реакций, которые могут быть связанны с росиглитазоном. Для дозозависимых нежелательных реакций категории частоты отражают максимальную дозу росиглитазона. Категории частоты не учитывают другие факторы, включая различия в продолжительности исследований, предшествующее состояние и исходные характеристики пациентов. Категории частоты нежелательных реакций определены на основе клинических исследований и могут не отражать частоты нежелательных реакций в обычной клинической практике.

  Р - росиглитазон, М - метформин, С - сульфонилмочевина

  Побочные эффекты	Р	Р + М	Р + С	Р + С + М
  Со стороны системы кроветворения
  Анемия	Часто	Часто	Часто	Часто
  Лейкопения			Часто
  Тромбоцитопения			Часто
  Гранулоцитопения				Часто
  Анемия часто дозозависима, от легкой до умеренной степени тяжести
  Со стороны метаболизма
  Гиперхолестеринемия	Часто	Часто	Часто	Часто
  Гипертриглицеридемия	Часто		Часто
  Гиперлипидемия	Часто	Часто	Часто	Часто
  Увеличение массы тела	Часто	Часто	Часто	Часто
  Повышение аппетита	Часто		Иногда
  Гипогликемия		Часто	Очень часто	Очень часто
  Общий холестерин повышался одновременно с повышением концентрации ЛПВП и ЛПНП, соотношение холестерин/ЛПВП оставалось неизменным. Увеличение массы тела в основном дозозависимо, возможно связано с задержкой жидкости и накоплением жировых отложений. Гипогликемия, как правило, умеренной или слабой степени, дозозависима, в основном, при комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины и инсулином.
  Со стороны нервной системы
  Головокружение		Часто	Часто
  Головная боль				Часто
  Со стороны сердечно-сосудистой системы
  Сердечная недостаточность/отек легких			Часто	Часто
  Ишемия миокарда	Часто	Часто	Часто	Часто
  Увеличение числа случаев развития сердечной недостаточности наблюдалось при присоединении росиглитазона к режимам терапии, основанным на производных сульфонилмочевины или инсулине. Число наблюдений не позволяет сделать однозначный вывод о связи с величиной дозы препарата, однако частота случаев выше для суточной дозы росиглитазона 8 мг, по сравнению с суточной дозой 4 мг. Симптомы ишемии миокарда чаще наблюдались при назначении росиглитазона пациентам, находящимся на инсулинотерапии. Данные о возможности росиглитазона повышать риск развития ишемии миокарда недостаточны. Ретроспективный анализ краткосрочных клинических исследований выявил повышенный риск развития ишемических событий при лечении росиглитазоном по сравнению с группами контроля в целом (плацебо + активные препараты) В этом же анализе при сравнении росиглитазона с другими пероральными гипогликемическими препаратами различий в частоте ишемических событий не отмечено. Повышенный риск развития ишемии миокарда, ассоциированный с росиглитазоном, не подтвердился в дальнейших долгосрочных рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, сравнивающих росиглитазон с метформином и сульфонилмочевиной. Связь между приемом росиглитазона и риском развития ишемии миокарда не установлена. Увеличение риска развития ишемического поражения миокарда наблюдалось у пациентов, получавших терапию нитратами исходно или в течение клинического исследования по поводу установленной ИБС. Росиглитазон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую терапию нитратами.
  Со стороны пищеварительной системы
  Запор (легкие или умеренные)	Часто	Часто	Часто	Часто
  Со стороны костно-мышечной системы
  Переломы костей	Часто
  Миалгия				Часто
  Большинство сообщений касались переломов предплечья, кисти и стопы у женщин
  Со стороны организма в целом
  Отеки	Часто	Часто	Очень часто	Очень часто
  Отеки от легкой до умеренной степени тяжести, часто дозозависимы, более часто наблюдались на фоне комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины или инсулином

  Данные, полученные в постмаркетинговый период

  Категории частоты нежелательных реакций определены на основе частоты сообщений о нежелательных реакциях при применении росиглитазона в постмаркетинговый период независимо от дозы или сопутствующей терапии гипогликемическими препаратами. Встречаемость редких и очень редких побочных эффектов определяли на основании постмаркетинговых данных, и она касается скорее частоты сообщений о таких эффектах, чем истинной частоты самих эффектов.

  Аллергические реакции: очень редко - анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница, сыпь, кожный зуд

  Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - хроническая сердечная недостаточность/отек легких.

  Отчеты о развитии данных нежелательных реакций получены для росиглитазона, применяемого в качестве монотерапии и в комбинации с другими гипогликемическими средствами. Известно, что риск развития сердечной недостаточности значительно повышается у пациентов с сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета.

  Со стороны пищеварительной системы: редко отмечались сообщения о нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением уровней печеночных ферментов, однако причинно-следственная связь между лечением росиглитазоном и дисфункцией печени не установлена. У пациентов с диабетом часто наблюдаются нарушения со стороны печени.

  Со стороны органа зрения: очень редко - макулярный отек.

  Глимепирид

  Данные клинических исследований и постмаркетингового периода

  Нежелательные реакции представлены ниже по системам органов и частоте. Встречаемость очень частых, частых и нежелательных реакций, встречаемых иногда, как правило, была определена на основании обобщенных данных контролируемых клинических исследований, и отражает разницу между частотой возникновения нежелательных реакций при приеме глимепирида и препарата сравнения. Встречаемость редких и очень редких побочных эффектов определяли на основании постмаркетинговых данных, и она касается скорее частоты сообщений о таких эффектах, чем истинной частоты самих эффектов.

  Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, эритропения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.

  Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия; очень редко - гипонатриемия.

  Со стороны органа зрения: очень редко - нарушения зрения.

  Возможны временные нарушения зрения, особенно в начале лечения, связанные с изменением уровня глюкозы в крови. Причиной является временное изменение тургора тканей, которое приводит к изменению показателя преломления хрусталика, это явление зависит от уровня глюкозы в крови.

  Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота; редко - повышение уровня печеночных ферментов; очень редко - желудочно-кишечные расстройства (рвота, чувство давления и переполненности в эпигастрии, боли в животе и диарея), нарушения функции печени, проявляющиеся холестазом, желтухой, гепатитом или печеночной недостаточностью. Имеются отдельные сообщения, описывающие нарушения функции печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность у пациентов, получающих препараты сульфонилмочевины, в т.ч. глимепирид.

  Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда - аллергические или псевдоаллергические реакции (зуд, крапивница или сыпь); очень редко - аллергический васкулит, реакции фотосенсибилизации. Легкие реакции могут развиться в серьезные, включая анафилактический шок. В случае развития крапивницы необходимо немедленно поставить в известность врача.

• Передозировка

  В настоящее время нет данных о передозировке Авандаглима. В клинических исследованиях добровольцы хорошо переносили разовые пероральные дозы росиглитазона до 20 мг.

  Симптомы: передозировка препаратов сульфонилмочевины, включая глимепирид, может приводить к развитию тяжелой жизнеугрожающей гипогликемии.

  Лечение: в случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую поддерживающую терапию, руководствуясь клиническим состоянием пациента. Росиглитазон и глимепирид в высокой степени связываются с белками, и поэтому следует ожидать, что они не выводятся посредством гемодиализа.

• Условия храниения

  Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.

• Отпуск из аптеки

  Препарат отпускается по рецепту.