В корзине пустоАгенераза - информация для врачей
Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ
- Код ATX
J05AE05 - Владелец регистрационного удостоверения
Glaxo wellcome operations, - Поставщик
Глаксосмиткляйн группа компаний - Взаимодействие с другими препаратами
При одновременном применении Агенеразы с гормональными контрацептивами возможно снижение эффективности последних вследствие метаболического взаимодействия.
Препараты, метаболизм которых происходит при участии изофермента CYP3A4, или препараты, влияющие на активность этого фермента, могут изменять фармакокинетику ампренавира. В свою очередь, ампренавир может изменять фармакокинетику препаратов, метаболизм которых осуществляется под воздействием изофермента CYP3A4.
При одновременном применении с ампренавиром терфенадина, цизаприда и астемизола возможно конкурентное угнетение метаболизма этих препаратов и развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма.
Специальные исследования по изучению взаимодействия ампренавира с сильнодействующими седативными препаратами, метаболизм которых происходит с участием изофермента CYP3A4 (например, триазолам, мидазолам), не проводились. При одновременном применении Агенеразы с этими препаратами существует риск пролонгированного седативного эффекта.
Ампренавир обладает способностью вызывать клинически значимое лекарственное взаимодействие, обусловленное вытеснением из участков связывания с белками плазмы крови. Ампренавир связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеином, но данный белок редко участвует в указанном взаимодействии.
Результаты исследований по изучению лекарственного взаимодействия Агенеразы с рядом препаратов, которые можно применять одновременно, представлены в таблицах.
Таблица 1
Одновременно применяемые препараты Фармакокинетика ампренавира Cmax AUC Cmin Зидовудин без изменений без изменений данных нет Ламивудин без изменений без изменений данных нет Абакавир без изменений без изменений без изменений Индинавир увеличение 18% увеличение 33% увеличение 25% Саквинавир уменьшение 37% уменьшение 32% уменьшение 14% Нельфинавир уменьшение 14% увеличение 9% увеличение 189% Кетоконазол уменьшение 16% увеличение 32% данных нет Рифампицин уменьшение 70% уменьшение 82% уменьшение 92% Рифабутин уменьшение 7% уменьшение 15% уменьшение 15% Кларитромицин увеличение 15% увеличение 18% увеличение 39% Таблица 2
Одновременно применяемые препараты Фармакокинетика одновременно применяемых препаратов Cmax AUC Cmin Зидовудин увеличение 40% увеличение 31% данных нет Ламивудин уменьшение 16% уменьшение 9% данных нет Абакавир без изменений без изменений без изменений Индинавир уменьшение 22% уменьшение 38% уменьшение 27% Саквинавир увеличение 21% уменьшение 19% уменьшение 48% Нельфинавир увеличение 12% увеличение 15% увеличение 14% Кетоконазол увеличение 19% увеличение 44% данных нет Рифампицин без изменений без изменений без изменений Рифабутин увеличение 127% увеличение 204% увеличение 349% Кларитромицин уменьшение 10% без изменений без изменений В тех случаях, когда наблюдались изменения фармакокинетики, например при комбинации двух ингибиторов протеазы, данные клинических исследований подтвердили, что противовирусный эффект сохраняется.
Рифампицин уменьшает концентрации ампренавира в плазме приблизительно на 80%.
Одновременное применение ампренавира и рифабутина приводит к увеличению AUC рифабутина на 200% и к усилению побочных эффектов последнего.
Препараты, перечисленные ниже, служат примером субстратов, ингибиторов или индукторов фермента CYP3A4, которые могут взаимодействовать с ампренавиром. Клиническая значимость этих возможных взаимодействий не изучалась, и необходимо контролировать состояние пациентов для своевременного выявления токсических эффектов указанных препаратов в случае их одновременного применения с ампренавиром.
Ампренавир может вызвать повышение концентраций в плазме дапсона, эритромицина, итраконазола. Эритромицин и итраконазол могут увеличивать сывороточные концентрации ампренавира.
Ампренавир может повышать сывороточные концентрации алпразолама, клоразепама, диазепама, флуразепама, дилтиазема, никардипина, нифедипина и нимодипина и тем самым усиливать их активность.
Ампренавир может повышать сывороточные концентрации аторвастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина и симвастатина и тем самым усиливать их активность или токсические эффекты.
На основании данных о взаимодействии с другими препаратами из группы ингибиторов ВИЧ-протеазы можно предположить, что ифавиренц и невирапин могут снижать сывороточные концентрации ампренавира. Делавирдин может повышать сывороточные концентрации ампренавира.
Эстрогены, прогестогены и некоторые ГКС могут взаимодействовать с ампренавиром, однако имеющихся данных недостаточно, чтобы определить характер этого взаимодействия. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться вследствие возможных метаболитических взаимодействий с ампренавиром.
Не рекомендуется одновременно назначать ампренавир и препараты, содержащие Hypericum perforatum. Данные фармакокинетического исследования с применением индинавира позволяют предполагать, что Hypericum perforatum может снижать сывороточные концентрации ампренавира при их одновременном применении.
Ампренавир может повышать концентрации в плазме других препаратов, например клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина и других. Циметидин и ритонавир могут повышать концентрации ампренавира в плазме.
Взаимодействие антацидов (а также диданозина вследствие содержания в нем антацида) с ампренавиром специально не исследовалось. На основании данных о других ингибиторах протеаз не рекомендуется принимать антациды одновременно с Агенеразой, поскольку они могут нарушать всасывание ампренавира. Интервал между приемом Агенеразы и антацидов должен составлять не менее 1 ч.
- Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь ампренавир быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Из-за отсутствия лекарственной формы для в/в введения абсолютная биодоступность ампренавира у человека неизвестна, но, согласно оценкам, она может составлять около 90%. После приема внутрь среднее время, необходимое для достижения Cmax ампренавира в сыворотке составляет 1-2 ч для капсул и около 0.75 ч для раствора. Второй пик концентрации наблюдался через 10-12 ч и может быть связан с поздним всасыванием или с кишечно-печеночной рециркуляцией.
При приеме ампренавира с интервалом в 12 ч AUC составляет в среднем 18.46 (3.02-32.95) мкг/ч/мл. Капсулы, содержащие по 50 мг и 150 мг ампренавира, биоэквивалентны. Раствор для приема внутрь в эквивалентных дозах имеет меньшую биодоступность по сравнению с капсулами; для раствора AUC и Cmax ниже приблизительно на 14 и 19%, соответственно.
Прием ампренавира одновременно с пищей оказывает умеренное влияние на его концентрации в плазме, т.е. снижает AUC на 14-25%, а Cmax - приблизительно на 33%. Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому Агенеразу можно принимать как во время еды, так и натощак.
Распределение
При приеме Агенеразы в капсулах в терапевтических дозах (по 1.2 г 2
) средняя Cssmax 5.36 (0.92-0.81) мкг/мл, Cssmin - 0.28 (0.12-0.51) мкг/мл.Кажущийся Vd ампренавира составляет около 430 л (6 л/кг для человека массой тела 70 кг), что свидетельствует о большом Vd и свободном проникновении ампренавира из кровеносного русла в ткани. Концентрация ампренавира в спинномозговой жидкости составляет менее 1% от его концентрации в плазме.
Около 90% ампренавира связывается с белками плазмы крови, преимущественно с α1-кислым гликопротеином (АКГ), и в меньшей степени - с альбумином. Во время проведения антиретровирусной терапии концентрации АКГ снижаются. Это изменение приводит к снижению общей концентрации ампренавира в плазме, однако, количество несвязанного ампренавира, который и является активным соединением, по-видимому, остается без изменений.
Препараты, связывающиеся преимущественно с АКГ, обычно не участвуют в клинически значимом лекарственном взаимодействии, обусловленном вытеснением из участков связывания с белками плазмы. Поэтому лекарственное взаимодействие с ампренавиром, обусловленное вытеснением из участков связывания с белками, маловероятно.
После длительного приема ампренавира внутрь в дозе 1.2 г 2
существенной кумуляции препарата не наблюдается.Метаболизм
Метаболизм ампренавира происходит преимущественно в печени при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450. Ампренавир является субстратом и ингибитором фермента CYP3A4.
Метаболизм пропиленгликоля (наполнителя) также происходит преимущественно в печени.
Выведение
T1/2 ампренавира составляет от 7.1 до 10.6 ч. Главным механизмом выведения ампренавира является его метаболизм в печени. С мочой в неизмененном виде выделяется менее 3% от принятой дозы препарата. Метаболиты и неизмененный ампренавир выводятся с мочой (около 14%) и калом (около 75%).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У детей фармакокинетические показатели ампренавира сходны с таковыми у взрослых. При назначении детям Агенеразы в капсулах в дозе 20 мг/кг массы тела 2
или 15 мг/кг 3 концентрации ампренавира в плазме были сходны с концентрациями у взрослых, принимавших препарат по 1.2 г 2 Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции почек не проводилось. Поскольку с мочой в неизмененном виде выводится менее 3% от терапевтической дозы ампренавира, нарушение функции почек, по-видимому, оказывает минимальное влияние на выведение препарата.
У пациентов с умеренными нарушениями функции печени AUC ампренавира увеличивается приблизительно в 3 раза, с тяжелыми нарушениями функции печени - в 4 раза. Клиренс ампренавира снижается соответственно увеличению AUC.
Фармакокинетика ампренавира у пациентов старше 65 лет не изучена.