Тайверб - информация для врачей

Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы

• Код ATX
  L01XE07
• Владелец регистрационного удостоверения
  Глаксосмиткляйн трейдинг, зао
• Поставщик
  Глаксосмиткляйн группа компаний
• Взаимодействие с другими препаратами

  Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (например, кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

  При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

  При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/ до 4500 мг/ Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

  Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

  Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (например, дигоксина), BCRP (например, топотекана) и ОАТР1В1 (например, розувастатина).

  Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

• Фармакокинетика

  Всасывание

  Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 до 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 ч (диапазон 0-1.5 ч). С_mах достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба.

  C_ss^max в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозы 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) мкг/мл, AUC - 36.2 (23.4-56) мкг × ч/мл.

  Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. AUC возрастает в 3 и 4 раза, C_max приблизительно в 2.5 и 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, соответственно.

  Распределение

  Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.

  Метаболизм

  Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

  In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

  У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2, в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 раза, T_1/2 - в 1.7 раза.

  У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор CYP3A4) в дозе 100 мг 2, в течение 3 дней и 200 мг 2 в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

  Выведение

  T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема, T_1/2 равновесного состояния составляет 24 ч.

  В основном выводится кишечником - в среднем 27% в неизмененном виде, менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

  Фармакокинетика в особых клинических случаях

  Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

  Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=8) и тяжелых (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью, n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% и 85% соответственно.