Йонделис (yondelis)

Противоопухолевый препарат

• Показания

  Йонделис® предназначен для лечения распространенной саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению. Эффективность показана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.

• Противопоказания и особые случаи
  
  Узнать подробнее
• Состав и форма выпуска

  Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде лиофилизированного порошка белого или почти белого цвета.

  	1 фл.
  Трабектедин (тристетрагидроизохинолиновый алкалоид из морских организмов)	1 мг

  Вспомогательные вещества: сахароза (сукроза), калия фосфат однозамещенный, фосфорная кислота 0.1н, калия гидроксид 0.1М (для поддержания уровня рН).

  Флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.

• Фармакологическое действие

  Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника Ecteinascidia turbinate. Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.

  Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла. Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro и in vivo в ряде культур клеток опухолей человека и в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичника и меланому.

• Режим дозирования

  Йонделис® вводится в виде 24-часовой в/в инфузии. Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.

  Всем больным следует проводить премедикацию ГКС, например, дексаметазоном 20 мг в/в за 30 мин до каждой инфузии Йонделиса®, с целью профилактики рвоты, а также с возможным гепатопротекторным действием. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства.

  Рекомендуемая начальная доза составляет 1.5 мг/м² площади поверхности тела с интервалом в 3 недели.

  Йонделис® можно вводить только при следующих лабораторных показателях:

  — абсолютном содержании нейтрофилов (АСН) > 1500/мкл;

  — количестве тромбоцитов > 100 000/ мкл;

  — уровне гемоглобина > 9 г/дл;

  — уровне билирубина, не превышающем ВГН;

  — уровне ЩФ, не превышающей более чем в 2.5 раза ВГН (при повышении уровня ЩФ, возможно связанного с поражением костной системы, необходимо определить уровень печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или гамма-глутамилтранспептидазы);

  — уровнях АЛТ и ACT, не превышающих более чем в 2.5 раза ВГН;

  — содержании альбумина > 25 г/л;

  — КК > 30 мл/мин;

  — уровне КФК, не превышающей более чем в 2.5 раза ВГН.

  Повторные инфузии Йонделиса® также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4 степени. Если токсичность сохраняется более 3 недель, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

  Коррекция дозы в ходе лечения

  В течение первых двух 3-недельных циклов уровни ЩФ, билирубина, КФК, АЛТ и ACT следует контролировать еженедельно, а в последующих циклах - по крайней мере 1 раз между инфузиями.

  Дозу препарата при следующей инфузии снижают до 1.2 мг/м² при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:

  — нейтропения < 500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией;

  — тромбоцитопения < 25 000/мкл;

  — повышение уровня билирубина выше ВГН и/или ЩФ более чем в 2.5 выше ВГН;

  — овышение уровня ACTили АЛТ более чем в 2.5 выше ВГН, не нормализовавшееся к 21 дню цикла;

  — любое побочное явление 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость).

  После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м². Если дозу нужно снизить еще, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

  Дети

  Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена. Поэтому Йонделис не следует применять у детей, пока не будут получены дополнительные данные.

  Пожилые больные

  Специальных исследований с участием пожилых больных не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и объем распределения трабектедина. Поэтому коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется.

  Больные с нарушением функций печени

  У больных с нарушением функций печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у больных с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе препарата для этой категории в настоящее время нет. При лечении таких больных следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Йонделис® нельзя применять при повышенном уровне билирубина.

  Больные с нарушением функций почек

  Исследований с участием больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) не проводилось, поэтому Йонделис® нельзя применять у этой категории больных. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек скорее всего не влияет на фармакокинетику трабектедина.

  Рекомендации по приготовлению раствора

  Для проведения инфузий Йонделис® растворяют и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики. Во флакон с 1 мг трабектедина добавляют 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхивают до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0.05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или слегка желтоватым, без видимых частиц. Перед инфузией полученный раствор разбавляют.

  Для разбавления раствора используют 0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Йонделис® нельзя смешивать или разбавлять другими препаратами. Для инфузий через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу препарата, отбирают из флакона шприцем и вносят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 500 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. При отсутствии возможности инфузий в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену нужное количество раствора вводят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Перед введением парентеральные растворы визуально проверяют на предмет отсутствия частиц. После разбавления раствор для инфузий используют немедленно.

  Йонделис® не проявляет несовместимости с поливинилхлоридом и полиэтиленом инфузионных мешков и трубок, а также с титаном внутрисосудистых катетеров.

• Побочное действие

  Самыми распространенными побочными явлениями любой степени тяжести были тошнота, слабость, рвота, анорексия, нейтропения, повышение уровня АСТ/АЛТ. Летальный исход в результате побочных явлений был у 1.9% пациентов. Смерть обычно наступала в результате комбинации неблагоприятных явлений, включая панцитопению и фебрильную нейтропению; некоторые случаи включали сепсис, поражение печени, почечную недостаточность и рабдомиолиз.

  Ниже перечислены побочные явления, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением Йонделиса® и которые наблюдались более чем в >1% случаев. В скобках указана частота возникновения побочных явлений (%), включая все степени токсичности.

  Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения. Нейтропения наблюдалась у 79% больных. Частота нейтропении 3 и 4 степени составила соответственно 27% и 24%. Нейтропения была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией. Тромбоцитопения отмечалась в 49% случаев, в том числе 3 и 4 степени соответственно у 18% и 3% больных. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение имели <1% больных. Анемия выявлена у 97% больных, при этом у 52% из них анемия присутствовала до начала лечения. Анемия 3 и 4 степени зарегистрирована у 13% и 4% больных.

  Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, стоматит, боль в животе. Тошноту и рвоту имели соответственно 63% и 39% больных, в т.ч.е 3-4 степени -6% и 7%. Частота диареи и запора 3-4 степени была менее 1%. Стоматит 3-4 степени зарегистрирован менее чем у 1% больных.

  Со стороны гепато-билиарной системы: повышение уровня АЛТ (95%), ACT (94%), гамма-глутамилтрансферазы (84%), ЩФ (60%), гипербилирубинемия (24%), желтуха, гепатомегалия, боли в области печени. Преходящее повышение уровня ACT и АЛТ 3 степени имели соответственно 38% и 44% больных, а 4 степени - соответственно 3% и 7%. Медиана срока достижения максимального уровня ACTи АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1 степени или исчезала к 14-15 дню, и только в <2% циклов для ее нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузии наблюдалась тенденция к уменьшению уровня ACT и АЛТ. Повышение уровня билирубина в крови 1-2 степени отмечено у 23% больных, а 3 степени - у 1%. Максимальная концентрация билирубина достигалась примерно через 7 дней после начала повышения уровня билирубина, и через неделю после этого уровень билирубина нормализировался. Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1%. Смертность больных из-за поражения печени не превышала 1%.

  Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль (11%), извращение вкуса (4%), периферическая сенсорная невропатия/парестезии (2%), головокружение (2%), бессонница (2%).

  Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД (2%), приливы крови (2%).

  Со стороны органов дыхания: одышка (5%), кашель (1%). Одышку 3-4 степени, расцененную как связанную с применением трабектедина, имели 2% больных.

  Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция (3%)

  Со стороны костно-мышечной системы: миалгия (5%), артралгия (2%), боль в пояснице (1%); повышение уровня КФК в крови (26%), в том числе 3-4 степени - у 4%. Повышение уровня КФК в сочетании с рабдомиолизом имели менее 1% больных.

  Метаболические нарушения: повышение уровня альбумина в крови (55%), обезвоживание (2%), гипокалиемия (1%).

  Прочие: слабость (55%), повышенная утомляемость (11%), повышение температуры тела (6%), периферические отеки (2%), снижение массы тела (6%), присоединение вторичных инфекций (3%), реакции в месте введения препарата (2%), повышение уровня креатинина в крови (31%). Слабость и астению 3-4 степени испытывали соответственно 9% и менее 1% больных.

• Передозировка

  Данные об эффектах передозировки трабектедина очень ограничены. Основной ожидаемой токсичностью является желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность.

  В настоящее время специфического антидота для трабектедина нет. В случае передозировки следует контролировать состояние больного и, при необходимости, проводить симптоматическую поддерживающую терапию.

• Условия храниения

  Хранить при температуре от 2 до 8°С. Хранить в недоступном для детей месте.

  После растворения химическая и физическая стабильность препарата сохраняется 30 ч при температуре, не превышающей 25°С.

  С микробиологической точки зрения раствор следует разбавить и использовать немедленно. В противном случае, срок и условия хранения раствора остаются на усмотрение пользователя, но в норме не должны превышать 24 ч при хранении при 2°С - 8°С (если только растворение не осуществлялось в контролируемых и проверенных асептических условиях).

  Срок годности - 3 года. Не применять после истечения срока годности.

• Отпуск из аптеки

  Препарат отпускается по рецепту.