- Показания
— впервые выявленный хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;
— ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе; терапия первой линии или при неудаче предшествующей терапии интерфероном у детей и взрослых;
— впервые диагностированный острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов, положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+), в комбинации с химиотерапией;
— рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ у взрослых Ph+ пациентов, в качестве монотерапии;
— миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
— системный мастоцитоз у взрослых пациентов с неизвестным c-Kit мутационным статусом или при отсутствии D816V c-Kit мутации;
— гиперэозинофильный синдром и/или хроническая эозинофильная лейкемия у взрослых пациентов;
— неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли ЖКТ у взрослых пациентов;
— неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
- Противопоказания и особые случаиУзнать подробнее
- Состав и форма выпуска
Капсулы непрозрачные, размер №3, светло-желтого или оранжево-желтого цвета, с маркировкой "NVR SH" красными чернилами; содержимое капсул - порошок бело-желтого цвета.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, железа оксид желтый.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
Капсулы непрозрачные, размер №1, оранжевого или оранжевого с сероватым оттенком цвета, с маркировкой "NVR SI" красными чернилами; содержимое капсул - порошок бело-желтого цвета.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, титана диоксид, желатин, железа оксид желтый, железа оксид красный.
12 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
12 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
12 шт. - блистеры (4) - пачки картонные.
12 шт. - блистеры (8) - пачки картонные.
12 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
12 шт. - блистеры (15) - пачки картонные.
Таблетки, покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой "NVR" на одной стороне и с маркировкой "SA" и с риской - на другой стороне.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), тальк, железа оксид красный.
10 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
Таблетки, покрытые оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями, с маркировкой "NVR" на одной стороне и с маркировкой "SL" - на другой.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, железа оксид желтый, полиэтиленгликоль 400 (макрогол), тальк, железа оксид красный.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
- Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы. Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl( Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся при хроническом миелолейкозе у пациентов с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе.
Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.
Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-Kit рецептора.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронической эозинофильной лейкемии и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.
Терапия Гливеком впервые выявленного хронического миелолейкоза в хронической фазе увеличивает выживаемость без признаков прогрессирования заболевания в течение 5 лет.
- Режим дозирования
Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Дозы 400 и 600 мг/сут следует принимать в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить таблетку или капсулу целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; таблетки или содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Необходимое количество таблеток или помещают в стакан, заливают жидкостью (приблизительно 50 мл жидкости для таблеток 100 мг и 100 мл - для таблеток 400 мг) и размешивают ложкой; в результате образуется суспензия. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления.
При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания, и с 600 мг до 800 мг/сут у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 мес лечения, цитогенетического ответа через 12 мес терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей основывается на площади поверхности тела. Дозы 340 мг/м2/сут рекомендуются у детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза Гливека составляет 600 мг/сут.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы Гливека с 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию Гливеком следует прекратить.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза Гливека составляет 800 мг/сут.
При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза Гливека составляет 400 мг/сут. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут.
При системном мастоцитозе обусловленном аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
При гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У больных с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени Гливек следует назначать в минимальной суточной дозе - 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек лечение Гливеком следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз/сут. Хотя опыт применения Гливека у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или при проведении регулярной процедуры гемодиализа ограничен, у данной категории больных терапию препаратом также можно начинать с 400 мг 1 раз/сут.
При непереносимости Гливека начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата
При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и повышении активности трансаминаз печени в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1.5хВГН и активности печеночных трансаминаз до значения менее 2.5хВГН.
Терапию Гливеком возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг/сут или с 600 мг до 400 мг/сут, или с 800 мг до 600 мг/сут; у детей - с 340 до 260 мг/м2/сут.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тяжелые тромбоцитопения, нейтропения)
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хронической эозинофильной лейкемии (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза Гливека 100 мг), в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:
— отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл;
— возобновить лечение Гливеком в дозе, применяемой до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых, злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей- 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50000/мкл рекомендуется:
— отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет > 1500/мкл и тромбоцитов > 75000/мкл;
— возобновить лечение Гливеком в дозе, применяемой до прерывания терапии.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов < 1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50000/мкл следует снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет > 1500/мкл и тромбоцитов > 75000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).
В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей- 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <500/мкл и/или числа тромбоцитов <10000/мкл после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
— проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
— если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);
— если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2);
— если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥1000/мкл и тромбоцитов ≥20000/мкл; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза Гливека 800 мг) в случае снижения абсолютного числа нейтрофилов <1000/мкл и/или числа тромбоцитов <50000/мкл рекомендуется:
— отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет ≥ 1500/мкл и тромбоцитов ≥75000/мкл;
— возобновить лечение Гливеком в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения числа нейтрофилов < 1000/мкл и/или числа тромбоцитов < 50000/мкл следует снова отменить Гливек до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не станет > 1500/мкл и тромбоцитов > 75000/мкл, а затем возобновить лечение Гливеком в уменьшенной дозе 400 мг.
- Побочное действие
На развернутой стадии злокачественных заболеваний оценка нежелательных явлений препарата затруднена из-за целого ряда симптомов, связанных с множественными сопутствующими нарушениями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.
У взрослых и детей с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. Большинство нежелательных явлений были легкими или умеренно выраженными.
Побочные эффекты были сходными почти у всех больных, получавших Гливек по различным показаниям. Однако у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями реже отмечалась миелосупрессия; внутриопухолевые кровотечения наблюдались только у данной группы пациентов. Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с приемом препарата, были преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь. Все эти явления легко купировались.
Нежелательные явления перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 < 1/10) иногда (> 1/1000 <1/100), редко (>1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), в т.ч. отдельные сообщения.
Инфекционные заболевания: иногда - сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних отделов дыхательных путей, гастроэнтерит.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - фебрильная нейтропения; иногда - панцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения.
Со стороны обмена веществ: часто - анорексия; редко - дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение аппетита, пониженный аппетит, повышение концентрации мочевой кислоты в крови (подагра), гипофосфатемия; редко - гиперкалиемия, гипонатриемия.
Со стороны ЦНС, периферической нервной системы, психической сферы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, бессонница; иногда - геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, нарушение памяти, депрессия, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания, отек мозга, повышенное внутричерепное давление, судороги.
Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, повышение слезоотделения, затуманивание зрения; иногда - раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость конъюнктивы, отечность век, головокружение, шум в ушах; редко - макулярный отек, отек диска зрительного нерва, ретинальные геморрагии, геморрагии в стекловидное тело, глаукома.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, гематомы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы к лицу, похолодание конечностей; редко - гидроперикардит, перикардит, тампонада сердца, тромбоз/эмболия.
Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, диспноэ; иногда - кашель, плевральный выпот, боли в глотке или гортани, острая дыхательная недостаточность; редко - легочный фиброз, интерстициальная пневмония.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление полости рта, повышение печеночных ферментов; иногда - желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, отрыжка, сухость во рту, гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко - колит, дивертикулит, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли/некроз гастроинтестинальной опухоли, непроходимость кишечника, гастроинтестинальная перфорация, панкреатит, печеночная недостаточность; очень редко - некроз печени.
Дерматологические реакции: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; иногда - петехии, кровоподтеки, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко - ангионевротический отек, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли и артралгии; часто - припухание суставов; иногда - ишиалгии, скованность мышц и суставов; редко- аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости.
Со стороны мочевыделительной системы: иногда - почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание, гематурия.
Со стороны репродуктивной системы: иногда - гинекомастия, увеличение молочных желез, отек мошонки, меноррагия, боль в сосках, сексуальная дисфункция.
Со стороны организма в целом: очень часто - задержка жидкости, отеки, повышенная утомляемость; часто - лихорадка, слабость, озноб; иногда - сильное недомогание, геморрагии; редко - анасарка.
Прочие: часто - увеличение массы тела; иногда - повышение концентраций в крови ЩФ, креатинина, КФК, ЛДГ, снижение массы тела; очень редко - анафилактический шок.
Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
Сообщалось об отдельных случаях развития гастроинтестинальных перфораций и некроза печени с летальным исходом.
Имеются отдельные сообщения о развитии цитолиза или холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях приводивших к летальному исходу.
- Передозировка
Имеются сообщения об отдельных случаях передозировки препарата. В одном случае при приеме Гливека в дозе 1200 мг в течение 6 дней у пациента с ХМЛ в фазе бластного криза из симптомов отмечены: повышение уровня креатинина в сыворотке 1 степени, асцит 2 степени, повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение уровня билирубина 3 степени. Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема Гливека в дозе 1600 мг /сут в течение 6 дней.
Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия. Антидот к Гливеку не известен.
- Условия храниения
Препарат следует хранить при температуре не выше 30°C, в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года.
- Отпуск из аптеки
Препарат отпускается по рецепту.
