Велкейд (velcade)

Противоопухолевый препарат

• Показания

  Препарат предназначен для лечения:

  — множественной миеломы (в составе комбинированной терапии 1-й линии).

  — множественной миеломы у больных, ранее получивших терапию 1-й линии (терапия 2-й линии);

  — мантийноклеточной лимфомы у больных, ранее получивших терапию 1-й линии.

• Противопоказания и особые случаи
  
  Узнать подробнее
• Состав и форма выпуска

  Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде белой или почти белой лиофилизированной массы или порошка.

  	1 фл.
  Бортезомиб (PS-341)	3.5 мг

  Вспомогательные вещества: маннитол, азот.

  Флаконы стеклянные объемом 10 мл (1) - блистеры (1) - пачки картонные.

• Фармакологическое действие

  Противоопухолевый препарат, ингибитор протеасом. Бортезомиб - это обратимый ингибитор 26S-протеасомы клеток млекопитающих. 26S-протеасома представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет белки, конъюгированные с убиквитином и обладает химотрипсиноподобным действием. Убиквитин - протеасомный путь играет ключевую роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков и, таким образом, поддерживает внутриклеточный гомеостаз. Подавление химотрипсиноподобного действия протеасомы предотвращает этот селективный протеолиз, что может влиять на многие каскады реакций передачи сигнала в клетке. Нарушение механизма поддержания гомеостаза может приводить к гибели клетки.

  In vivo бортезомиб вызывал замедление роста многих экспериментальных моделей человеческих опухолей, включая множественную миелому.

• Режим дозирования

  Монотерапия

  Препарат вводят в/в струйно в течение 3-5 сек.

  Рекомендуемая начальная доза бортезомиба составляет 1.3 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в неделю в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Велкейда должно пройти не менее 72 ч.

  Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.

  В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

  При длительности лечения более 8 циклов Велкейд можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4 недель (дни 1,8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

  Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Велкейда

  При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Велкейдом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейдом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м² снижают до 1 мг/м², дозу 1 мг/м² снижают до 0.7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Велкейда, если только польза от его применения явно не превышает риск.

  При появлении связанной с применением Велкейда нейропатической боли и/или периферической невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Велкейд можно применять только после тщательной оценки отношения риск/польза.

  Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Велкейдом нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной невропатии.

  Тяжесть периферической невропатии	Изменение дозы и частоты введения
  1 степень (парестезия и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции	Доза и режим введения не требуют коррекции
  1 степень с болью или 2 степень (нарушение функции, но не повседневной активности)	Снизить дозу до 1 мг/м2
  2 степень с болью или 3 степень (нарушение повседневной активности)	Приостановить применение Велкейда до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу Велкейда до 0.7 мг/м2 и уменьшив частоту введения до 1 раза в неделю
  4 степень (сенсорная невропатия, приводящая к инвалидности или двигательная невропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу)	Прекратить применение Велкейда

  Степень нарушения функций почек не влияет на фармакокинетику Велкейда. Поэтому для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Поскольку диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, то препарат следует вводить после проведения диализа.

  Комбинированная терапия

  Велкейд вводят в/в струйно в течение 3-5 сек в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, как показано в таблице. В циклах 1-4 Велкейд применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в циклах 5-9 - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29).

  Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования Велкейда, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у больных с ранее не леченной множественной миеломой.

  Велкейд 2 раза в неделю (циклы 1-4)

  1 нед.	2 нед.	3 нед.	4 нед.	5 нед.	6 нед.
  Велкейд (1.3 мг/м2)
  1-й день 4-й день	8-й день 11-й день	Период отдыха	22-й день 25-й день	29-й день 32-й день	Период отдыха
  Мелфалан (9 мг/м2)+преднизон (60 мг/м2)
  1-й день 2-й день 3-й день 4-й день	-	Период отдыха	-	-	Период отдыха

  Велкейд 1 раз в неделю (циклы 5-9)

  1 нед.	2 нед.	3 нед.	4 нед.	5 нед.	6 нед.
  Велкейд (1.3 мг/м2)
  1-й день	8-й день	Период отдыха	22-й день	29-й день	Период отдыха
  Мелфалан (9 мг/м2)+преднизон (60 мг/м2)
  1-й день 2-й день 3-й день 4-й день	-	Период отдыха	-	-	Период отдыха

  Коррекция дозы и схемы лечения при применении Велкейда совместно с мелфаланом и преднизоном

  Перед началом нового цикла лечения:

  — содержание тромбоцитов должно быть >70 000/мкл, а абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) >1000/мкл;

  — нeгематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

  Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения.

  Токсичность	Коррекция или отсрочка дозы
  Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла
  Длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, или тромбоцитопения с кровотечением	В следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%
  Содержание тромбоцитов ≤ 30 000/мкл или АСН ≤ 750/мкл в день введения Велкейда (кроме 1-го дня)	Отложить введение Велкейда
  Несколько отсрочек введения Велкейда в одном цикле (>3 раз при введении 2 раза в неделю или ≥2 раз при введении 1 раз в неделю)	Дозу Велкейда снижают на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2; с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2)
  Heгематологическая токсичность >3 степени	Применение Велкейда откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение Велкейдом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1.3 мг/м2 до 1 мг/м2; с 1 мг/м2 до 0.7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической невропатии, связанной с применением Велкейда, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано выше в таблице 1.

  Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне приводится в материалах производителей этих препаратов.

  Правила приготовления и введения препарата

  Велкейд является противоопухолевым препаратом. При приготовлении и обращении с препаратом следует проявлять осторожность. Следует выполнять соответствующие правила асептики. Рекомендуется пользоваться перчатками и другой защитной одеждой для предотвращения контакта с кожей.

  Содержимое флакона (10 мл) растворяют в 3.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида.

  Полученный раствор вводят путем 3-5-секундной в/в болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.

  Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0.9% раствора натрия хлорида.

  Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

• Побочное действие

  В целом, показатели безопасности Велкейда при применении в монотерапии сходны с соответствующими показателями при применении Велкейда в комбинации с мелфаланом и преднизоном.

  Ниже перечислены нежелательные побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением Велкейда.

  Нежелательные побочные эффекты сгруппированы по системам и частоте появления. Частоту определяли как: очень часто (>10%), часто (1-10%), нечасто (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные случаи.

  Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; часто - лейкопения, лимфопения; нечасто - панцитопения, фебрильная нейтропения; редко - ДВС-синдром.

  Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, запор, боли в области живота, диспепсия, снижение аппетита; часто - боли в горле, желудочно-пищеводный рефлюкс, непроходимость кишечника, вздутие живота, стоматит и изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, дисфагия, гепатит, повышение уровня ACT, ЩФ, ГГТ; нечасто - отрыжка, геморрагическая диарея, изъязвления на языке, кровотечение из верхних отделов ЖКТ, рвота с кровью, паралитический илеус, гипербилирубинемия, повышение АЛТ, нарушение показателей функции печени; редко - ишемический колит, острый панкреатит.

  Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - периферическая невропатия, парестезия, дизестезия, головокружение, головная боль; часто - извращение вкуса, полиневропатия, судороги, обморок, тревожность; нечасто - потеря сознания, потеря вкуса; редко - энцефалопатия, вегетативная невропатия.

  Со стороны органов слуха: нечасто - нарушение слуха; редко - двусторонняя глухота.

  Со стороны органа зрения: часто - снижение четкости зрения, инфекция и раздражения конъюнктивы.

  Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотония, снижение АД, аритмия, тахикардия, фибрилляция предсердия, сердцебиение, отек легких, петехии; нечасто - застойная сердечная недостаточность, кардиогенный шок, снижение фракции выброса левого желудочка, обострение сердечной недостаточности, брадикардия, трепетание предсердий; редко - полная AV-блокада, тампонада сердца.

  Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, кашель; часто - носовое кровотечение, плевральный выпот, выделения из носа; нечасто - кровохарканье; редко - острое диффузное инфильтративное поражение легких, повышение давления в легочной артерии.

  Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек и почечная недостаточность, затруднение мочеиспускания, гематурия.

  Со стороны иммунной системы: очень часто - инфекции нижних отделов дыхательных путей и легких, назофарингит, герпес, бронхит; часто - инфекции верхних отделов дыхательных путей, пневмония, постгерпетическая невралгия, синусит, фарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, инфицирование катетера, сепсис, гиперемия, гастроэнтерит; нечасто - повышенная чувствительность к препарату; редко - офтальмологический герпес; редко - герпетический менингоэнцефалит, отек Квинке.

  Дерматологические реакции: очень часто - кожная сыпь, зуд, покраснения, крапивница.

  Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях, миалгия, артралгия.

  Метаболические нарушения: часто - гипергликемия, гипогликемия, гипонатриемия.

  Местные реакции: нечасто - боль в месте инъекции, флебит.

  Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, слабость, повышение температуры тела, озноб, отеки нижних конечностей; нечасто - синдром лизиса опухоли.

  Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

  Показатели безопасности Велкейда у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с лимфомой мантийных клеток, а периферическая невропатия, сыпь и зуд - у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

• Передозировка

  Симптомы: превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 раза сопровождалось острым падением АД и тромбоцитопенией со смертельным исходом.

  Лечение: в случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели жизненных функций больного и проводить соответствующую терапию для поддержания давления крови (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты) и температуры тела. Специфический антидот к бортезомибу не известен.

• Условия храниения

  Препарат следует хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света, в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности - 3 года.

  После растворения Велкейд можно хранить при температуре не выше 25°С в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.

• Отпуск из аптеки

  Препарат отпускается по рецепту.