Милеран (myleran)

Противоопухолевый препарат

• Показания

  — режимы кондиционирования перед трансплантацией клеток-предшественников гемопоэза в тех случае, когда наилучшим вариантом кондиционирования для конкретного пациента является комбинация высоких доз бусульфана и циклофосфамида;

  — паллиативное лечение хронического миелолейкоза в хронической фазе заболевания;

  — истинная полицитемия, особенно протекающая с выраженным тромбоцитозом(для достижения длительной ремиссии);

  — эссенциальная тромбоцитемия и миелофиброз (в отдельных случаях).

• Противопоказания и особые случаи
  
  Узнать подробнее
• Состав и форма выпуска

  Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "GX EF3" на одной стороне и "М" - на другой.

  	1 таб.
  Бусульфан	2 мг

  Вспомогательные вещества: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат.

  Состав оболочки: опадрай белый OY-S-7322, гипромеллоза, титана диоксид, триацетин.

  25 - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.

• Фармакологическое действие

  Противоопухолевый препарат, бифункциональное алкилирующее соединение. Полагают, что его механизм действия обусловлен связыванием с ДНК; были выделены дигуаниловые производные, но образование межцепочечных связей не было окончательно подтверждено.

  Причины уникального селективного влияния бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не установлены. Хотя препарат не позволяет добиться излечения, но значительно снижает общее число гранулоцитов, приводит к облегчению симптомов заболевания и улучшению общего состояния пациентов.

  Милеран вызывает длительную ремиссию при истинной полицитемии, особенно протекающей с выраженным тромбоцитозом. Может быть эффективным в отдельных случаях эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброза.

  Терапия препаратом более эффективна, чем облучение селезенки, по таким критериям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина. По влиянию на размеры селезенки эффективность обоих методов одинакова.

• Режим дозирования

  Препарат обычно назначают курсами или непрерывно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима суточная доза меньше той, которая соответствует имеющейся лекарственной форме, препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части нельзя.

  У пациентов с ожирением дозу рассчитывают исходя из площади поверхности тела или идеальной массы тела.

  В режимах кондиционирования перед трансплантацией гемопоэтических клеток-предшественников взрослым рекомендованная доза бусульфана составляет 1 мг/кг массы тела каждые 6 ч в течение 4 дней, начиная за 7 дней до трансплантации. Обычно через 24 ч после последнего приема бусульфана назначают циклофосфамид в дозе 60 мг/кг/ в течение 2 дней.

  Детям в возрасте до 18 лет рекомендованная кумулятивная доза бусульфана находится в диапазоне от 480 до 600 мг/м². Дозы циклофосфамида такие же, как у взрослых.

  При хроническом миелолейкозе для индукции ремиссии у взрослых лечение обычно начинают сразу после установления диагноза. Доза составляет 0.06 мг/кг/; максимальная начальная доза - 4 мг/, ее можно назначать в один прием. Индивидуальная реакция на бусульфан очень различна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо контролировать число форменных элементов крови не реже одного раза в неделю.

  Дозу следует повышать только при отсутствии ожидаемого эффекта через 3 недели. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15 000–25 000/мкл (обычно в течение 12–20 недель). Затем лечение можно прервать; после этого в течение еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 000/мкл сопровождается значительным риском длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга.

  При проведении поддерживающей терапии у взрослых длительную ремиссию лейкоза можно поддерживать без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 000×10⁹/л или при возобновлении симптомов заболевания.

  Некоторые клиницисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более целесообразным при короткой продолжительности ремиссий. Цель лечения - поддержать число лейкоцитов на уровне 10 000-15 000/мкл; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 недели. Обычно поддерживающая доза составляет 0.5-2 мг/, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже.

  В комбинации с другими цитотоксическими средствами бусульфан следует назначать в меньших дозах.

  Хронический миелолейкоз у детей встречается редко. Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивного). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.

  При истинной полицитемии рекомендуемая доза составляет 4-6 мг/; лечение проводится в течение 4–6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов.

  При развитии рецидивов проводят повторные курсы лечения. В качестве альтернативы можно проводить поддерживающую терапию в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы.

  Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы бусульфана.

  При миелофиброзе рекомендуемая стартовая доза бусульфана составляет 2-4 мг/ Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.

  При эссенциальной тромбоцитемии рекомендуемая доза составляет 2-4 мг/ Лечение следует прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5000/мкл или число тромбоцитов составляет менее 50 0000/мкл.

• Побочное действие

  В отношении этого препарата нет современных клинических данных, которые можно было бы использовать для определения частоты побочных эффектов. Частота побочных эффектов может варьировать в зависимости от дозы бусульфана, а также от используемых в комбинации с ним других препаратов.

  По частоте побочные эффекты классифицируются по частоте возникновения с использованием следующей градации: очень часто - ≥0.1; часто - ≥0.01 и <0.1; иногда - ≥0.001 и <0.01; редко - ≥0.0001 и <0.001; очень редко - <0.00001.

  Доброкачественные, злокачественные опухоли и опухоли с неуточненной степенью злокачественности (включая кисты и полипы): часто – вторичный острый лейкоз.

  Со стороны системы кроветворения: очень часто - дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; редко - апластическая анемия, обычно после длительного применения стандартных доз и при использовании высоких доз бусульфана.

  Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко - судороги при использовании высоких доз; очень редко – myasthenia gravis.

  Со стороны органа зрения: редко - изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы после трансплантации костного мозга, которой предшествовала высокодозная терапия бусульфана.

  Со стороны сердечно-сосудистой системы:часто- тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.

  Со стороны дыхательной системы: очень часто – синдром идиопатической пневмонии на фоне высокодозной терапии; часто - интерстициальный фиброз легких при длительном применении стандартных доз. Легочная токсичность при использовании бусульфана в высоких или стандартных дозах обычно проявляется неспецифическим непродуктивным кашлем, одышкой и гипоксией с симптомами нарушения функции дыхания. Другие цитотоксические препараты могут вызывать аддитивное токсическое поражение легких. Возможно, субклиническое поражение легких, вызванное бусульфаном, может усугубляться проводимой в последующем лучевой терапией. При наличии легочной токсичности прогноз считается неудовлетворительным, несмотря на отмену бусульфана; эффективность кортикостероидов в такой ситуации мало очевидна. Синдром идиопатической пневмонии - это неинфекционная диффузная пневмония, которая может возникнуть в течение трех месяцев после применения бусульфана в рамках режима кондиционирования перед аллогенной или аутологичной трансплантацией гемопоэтических клеток. Диффузные альвеолярные геморрагии могут также выявляться в некоторых случаях после бронхиального лаважа. С помощью рентгенографии грудной клетки и КТ выявляются диффузные или неспецифические локальные инфильтраты, а при биопсии выявляются интерстициальный пневмонит и диффузное поражение альвеол и иногда фиброз. Интерстициальная пневмония может развиться при использовании стандартных доз и привести к легочному фиброзу, обычно после многолетней терапии. Начало этого осложнения постепенное, но может быть и острым. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными ядрами с большим количеством хроматина. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких.

  Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея и язвенный стоматит при высокодозном режиме терапии, гипербилирубинемия, желтуха, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз; редко – тошнота, рвота, диарея и язвенный стоматит при использовании стандартных доз, причем эти симптомы уменьшаются при дробном назначении препарата, холестатическая желтуха и нарушения функциональных печеночных проб при использовании в обычных дозах, центролобулярный синусоидальный фиброз. Считается, что в обычных терапевтических дозах бусульфан не оказывает значимого гепатотоксического действия. Вместе с тем, ретроспективный анализ данных аутопсии пациентов, которые получали низкую дозу бусульфана не менее двух лет по поводу хронического гранулоцитарного лейкоза, выявил наличие центролобулярного синусоидального фиброза.

  Дерматологические реакции: часто - алопеция при высокодозном режиме терапии, гиперпигментация; редко - алопеция при использовании в обычных дозах, кожные реакции, включая крапивницу, мультиформную эритему, узловатую эритему, позднюю кожную порфирию, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлит, синдром Шегрена. Более выраженные лучевые изменения кожи у пациентов, получающих лучевую терапию вскоре после применения высокодозного режима терапии бусульфаном. Описаны случаи гиперпигментации, в частности у темнокожих пациентов. Зачастую она наиболее выражена на шее, верхней части туловища, сосках, на животе и в ладонных складках. Гиперпигментация может быть частью клинического синдрома.

  Со стороны мочевыделительной системы: часто - геморрагический цистит при лечении высокими дозами в комбинации с циклофосфамидом.

  Со стороны половой системы: оченьчасто - угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы (при лечении высокими дозами); тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие полового созревания после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста. Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у пациентов мужского пола, получающих бусульфан; иногда - угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток, не достигших менопаузы, при лечении обычными дозами, причем в очень редких случаях наблюдалось восстановление функции яичников при продолжении лечения; очень редко - гинекомастия. (У животных бусульфана оказывал токсическое действие на репродуктивную систему.)

  Со стороны организма в целом: в отдельных случаях - клинический синдром (слабость, сильная усталость, анорексия, снижение массы тела, тошнота и рвота, гиперпигментация кожи), напоминающий надпочечниковую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; редко - распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном). Этот синдром иногда исчезает после отмены бусульфана. У пациентов, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения возникают в результате длительной терапии, однако транзиторные аномалии эпителия описаны и после кратковременного лечения высокими дозами.

• Передозировка

  Симптомы: проявлением острой дозолимитирующей токсичности бусульфана у человека является миелосупрессия. Основное проявление хронической передозировки препарата - угнетение костномозгового кроветворения и панцитопения.

  Лечение: антидот неизвестен. Возможно проведение диализа (существует одно сообщение об успешном выведении бусульфана путем диализа). При наличии признаков гематотоксического действия проводят соответствующую поддерживающую терапию.

• Условия храниения

  Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года. Не следует применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

  Неиспользованные таблетки следует уничтожать в соответствии с правилами утилизации опасных и ядовитых веществ.

• Отпуск из аптеки

  Препарат отпускается по рецепту.